药品生产洁净室(区)环境相对湿度监测的探讨

王桂姬，张德宝，于宗信

(1.哈尔滨市食品药品检验检测中心，黑龙江哈尔滨150525;2.黑龙江省中医研究院，黑龙江省中医医院，黑龙江哈尔滨150036)

随着2010年版《中国药典》及新版GMP在我国制药行业的不断普及和深入，药品质量控制也日渐成为人们倍加关注的焦点。目前，新版GMP自2011年3月1日起正式实施。纵观新版GMP的主要变化，其中最显著的一条就是无菌药品生产的新要求，包括洁净度级别的标准，洁净环境的厂房、设备设计，洁净环境的监测和无菌操作。洁净设施的设计原则的变化，即药品生产厂房洁净环境中洁净等级的变化采用了ISO14644的标准规定，要求通过药品生产企业的洁净环境监测工作严格控制药品的生产环境，并且注重风险评估和空调净化系统的验证结果。这就将药品生产企业洁净环境的监测工作由量变提高到了质变的高度，环境监测工作的重要性显而易见。本文对哈尔滨市药品生产企业洁净生产环境进行监测的数据进行分析，发现药品生产企业对洁净环境的“相对湿度”控制存在问题，需要进一步加强技术监管。

1 相对湿度监测现状及对药品生产质量的影响

1.1 “相对湿度”监测在哈尔滨市药品生产企业中的现状

1.1.1 缺乏对“相对湿度”的控制手段 在对哈尔滨市药品生产企业进行环境监测及调研过程中，了解到哈尔滨市药品生产企业空调净化系统几乎没有加湿及除湿操作标准规程，甚至有的企业空调净化系统中都没有安装加湿及除湿系统。企业为了节省成本，很少启动加湿及除湿系统。这种现象充分说明，哈尔滨市的药品生产企业并没有采取有效手段对药品生产环境的相对湿度进行控制。

1.1.2 “相对湿度”对药品质量的影响认识不到位 在对哈尔滨市药品生产企业进行调研过程中，企业质量控制人员认为GMP中对温度要求在18～26℃，相对湿度在45% ～65%，是过多地考虑了人员在生产环境中的舒适性，温度及相对湿度对药品质量并未有太大影响。

1.1.3 地域特点对“相对湿度”的影响尤其重要 哈尔滨是个接近全国最北边的北方都市，冬夏最高温差达到近60度，春秋季节异常干燥，室外如此强烈的温湿度对比对室内温湿度的影响是显而易见的，对室内温湿度的控制来说，是个挑战，对温湿度控制空调系统也是个挑战。特别是对药品生产环境这种对温湿度要求严格的环境，是应该忽略室外恶劣环境的影响，还是应该对在此恶劣环境下的药品生产环境提出更严格的要求。

现以几组数据说明哈尔滨市的室内相对湿度偏低的状况:据气象局统计，哈尔滨市3、4、10、11月份室外相对湿度约为50%。根据相对湿度计算公式，相对湿度与当时该温度下的饱和蒸汽压为水蒸气分压。由3月份哈尔滨市室外温度平均值为－2.0℃，室外平均相对湿度为50%，－2.0℃时水的饱和蒸汽压为3.879 mmHg，计算得出，单位体积的室外空气水蒸气分压为1.940 mmHg，若该单位体积的室外空气不经任何加湿/除湿处理移至室内，在室内平均温度为20.7℃的条件，理想状态下，即忽略体积和水蒸气分压的变化，则该单位体积空气在室内的相对湿度为10.4%(21℃水的饱和蒸汽压为18.65 mmHg)。同理，计算可得，在理想状态下，4月份哈尔滨市的室内相对为21.6%，10月份哈尔滨市的室内相对为27.7%，11月份哈尔滨市的室内相对为11.0%。以上数据可知，由于地域特点决定哈尔滨市的空气，在不经过任何加湿/除湿处理的情况下，相对湿度远远低于GMP规定的药品生产环境的相对湿度值。

1.2 相对湿度对药品生产质量的影响

1.2.1 以原料药为例，说明相对湿度对药物含量等的影响相对湿度表示空气中的绝对湿度与同温度下的饱和绝对湿度的百分比，也就是指在一定时间内，某处空气中所含水汽量与该气温下饱和水汽量的百分比。相对湿度与空气中的含水汽量成正比，因此相对湿度直接影响到原料药及辅料的水分含量。水分含量的多少，对药物的稳定性、理化性状及含量等都可能产生影响。所以多数原料药、辅料的质量标准中都规定有水分检查项。根据水分子与药物分子之间结合的紧密程度，药物中的水分可以简单地分为结合水和吸附水。不同的原料药规定的水分限度不同，原料药的引湿性不同，水分有高有低。投料过程中，按规定的程序以处方量投料，然后依据原料药检测报告中的水分和含量，再换算实际投料量。但是此时原料药检测报告中的水分和含量是在物料未开封的状态下，不能反映物料在开封后流转、暂存中水分波动的情况。按照规定，物料的贮存要求密闭、干燥或者在阴凉处保存，但在药品生产过程中，物料必然要开封、流转、暂存，因此，洁净环境中相对湿度必然会对物料产生影响。例如，维生素B1片的生产，该品种的性状为白色结晶或白色结晶性粉末，干燥品在空气中迅即吸收约4%的水分，因此，若药品生产结晶环境中相对湿度过大必然影响投料的准确性。

1.2.2 对注射剂检查的影响 我市的粉针药品生产企业，普遍采用普通的离心机进行固液分离得到无菌的固体精湿品，如果相对湿度过低，会导致机器及滤布干燥而产生静电，静电的吸附作用会将粉尘、碎屑等杂物吸附在无菌药品上，导致毛点异物的被引入，而在后期的干燥过程中，无法除去，使得在注射剂可见异物检查时会产生毛点，更为关键的是降低了药品的安全性。

1.2.3 对胶囊剂等剂型的影响 相对湿度过高或过低都会对胶囊剂产生不良影响。一般来说，高湿(相对湿度＞60% )对胶囊剂产生较大的影响，不仅会使胶囊吸湿、软化、变粘、膨胀、内容物结团，而且会造成微生物滋生。实验表明，氯霉素胶囊在相对湿度49%的环境中，放置32周，溶出度变化不明显，而在相对湿度80%的环境中，放置4周，溶出度则变得很差。由于湿度过大对药品质量造成的影响有:中成药片剂吸湿后易产生裂片、霉变、花斑;中成药颗粒剂、丸剂吸湿使得水分含量超标，影响药品质量;胶囊剂吸湿会导致胶囊皱瘪，包装盒霉变等。如果相对湿度过低，即生产环境过于干燥，胶囊易产生发脆易碎现象。

1.2.4 相对湿度对洁净度的影响 我国现行GMP对洁净环境的监测包括的非生物微粒(即尘粒)和生物微粒(即沉降菌、浮游菌)，统称为微粒。广义的微粒包括固态微粒和液态微粒两部分。其中粒径在0.01～0.1 μm之间的微粒被专门叫做凝结核。凝结核分为两类，一类是吸水性很强的而且能溶于水的称为溶解性凝结核;另一类是不溶于水但能被水湿润的称为吸湿性凝结核。绝对湿度主要影响溶解性凝结核初始的吸湿，而凝结核进一步溶解和增大(后者包括非溶解性凝结核)则主要取决于相对湿度。一般情况下，当相对湿度为95%时，微粒半径要比相对湿度为40%时增大1.3倍。所以作为计数测量的仪器，由于有一个粒径下限，当凝结核吸湿而增大以后，使大量小的不可测的微粒超过这一界限而进入到可测范围，这就不仅使测得的大气尘埃粒子计数浓度高了，而且小微粒的比例也增大了。所以在夏天(从梅雨到盛夏)因湿度变化大，常测出小微粒多，微粒分布极不稳定的结果。如此一来，相对湿度就影响了尘埃粒子的数量，并间接影响了沉降菌和浮游菌的数量，影响了药品质量。

1.2.5 相对湿度对空气净化系统滤过质量的影响 从过滤器的滤过质量来看，当被过滤的气流湿度增加以后，将使微粒的穿透能力提高，从而降低了效率。曾有人用苯酚－糖醛树脂粘结的玻璃纤维滤纸做过细菌的试验，发现细菌对未经干燥的过滤器纸穿透深度比对干燥的滤纸的穿透深度深。用饱和水蒸气通过玻璃纤维滤纸的过滤器时，蒸汽中夹带的铁锈可穿透数层滤纸，而通过干燥空气时，仅在过滤器表面上发生铁锈。湿度降低过滤器效率的原因是湿空气使静电效应消失，布朗运动减弱，而使微粒容易被后来的气流夹带继续穿透。所以相对湿度的大小也通过直接影响过滤器的滤过质量，而间接影响环境的洁净程度和药品质量。

2 讨论

GMP强调实行生产过程的管理，只有严格控制生产全过程及影响生产质量的各种环境因素，特别是尘埃粒子、相对湿度、沉降菌等重要参数，才能确保最终产品质量的万无一失。按照“生产控制质量”的模式，将药品质量控制的支撑点前移，即控制药品质量的“前一点”，结合生产环节的环境控制来综合控制药品的质量，然后再通过最终产品的检验，即控制药品质量的“后一点”，就能较好的保证药品的质量，这就是所谓的抓好“两点”，结合生产环境控制环节来综合控制药品质量。

药品生产的起点是从原料药投料开始，同时也是物料流转的开始。特别是化学药，原料药投料的准确性受其含量和水分影响，尤其是物料的储存、暂存、流转及原料药的吸湿性，造成原料药的水分可能上下波动，从而影响原料药的含量和成品的含量，也使原料药投料不准确。因此，从原料药开始的药品生产环境监测就显得至关重要。对于药品生产从原料药的投料至中间体的控制，最后到成品的检验，整个过程及所有环节都必须进行有效的监控，防止潜在的质量隐患发生，药品质量才能得到切实保障。