糖尿病神经病变研究现状与展望

佟爱华，宋治安

(1.临沂市沂水中心医院，山东 沂水 276400;2.山东齐都药业有限公司，山东 淄博 255400)

糖尿病神经病变是糖尿病最常见的并发症之一，发病率可高达40% ～90%［1］，男女发病率相近，血糖控制情况与神经病变有相关性，发病率随病程的延长而逐年上升，刚开始发病早期的大约为7.5%，25年内50%的糖尿病患者会出现神经病变的临床症状，如果考虑亚临床症状，发病率可高达90%，10%～18%的患者在糖尿病初诊时就存在神经传导异常。糖尿病神经病变既可以影响周围神经，又可以影响中枢神经系统，如果不加以控制，严重影响患者健康，引起糖尿病患者的病死率和致残率升高，而且带来了复杂的护理、医疗问题，是造成糖尿病患者反复住院的主要原因。由于发病率高，危害大，糖尿病神经病变的发病机制及治疗一直受到人们的关注。本文就糖尿病神经病变发病机制及治疗现状进行综述，并对该领域的未来研究方向进行展望。

1 糖尿病神经病变的发病机制

当前的观点认为糖尿病神经病变是众多因素共同作用的结果，主要是高血糖引起的代谢紊乱、血管损伤、氧化应激［2］、神经营养障碍、自身免疫及遗传因素有关。

1.1 代谢紊乱 糖尿病高血糖引起的代谢紊乱通过组织蛋白糖基化［3］、肌醇摄取障碍和神经细胞内山梨醇果糖三个途径造成糖尿病患者的神经结构和功能损害:①组织蛋白糖基化导致外周神经的髓鞘结构的破坏，引起髓鞘脱失;神经细胞内微丝、微管蛋白的糖基化导致轴突变性，并且组织蛋白的糖基化过程在血糖水平恢复正常后仍可继续进行，造成持续性的周围神经损害;②糖尿病时，过高的血糖可竞争性抑制Na+依赖性载体，减少细胞对肌醇的摄取，使细胞内肌醇水平下降，直接影响神经结构和功能;③高血糖可使周围神经膜细胞内的醛糖还原酶活性增加，加速葡萄糖向山梨醇的转化，山梨醇在山梨醇脱氢酶的作用下氧化生成果糖，二者在细胞内过多积聚，引起细胞内渗透压增高，水钠潴留，导致神经膜细胞坏变、髓鞘脱失和轴突变性。

1.2 微循环障碍 糖尿病高血糖造成微血管结构蛋白糖基化，致使血管内皮增生，内膜增厚、玻璃样变性和基底膜增厚以及毛细血管通透性增加，严重者可致血管狭窄，甚至血栓形成，引起周围神经组织缺血缺氧性损害。另外，糖尿病患者周围神经血管活性因子(NO)减少［4］，神经内膜的滋养血管对血管舒张因子的敏感性降低，平滑肌舒张功能异常，导致微循环障碍。糖尿病患者存在花生四烯酸的代谢异常，前列环素(PGI2)和血栓烷素(TXA2)的比例下降，血管收缩，血液呈高凝状态，造成神经组织缺血缺氧。

1.3 自身免疫 研究显示12%的糖尿病周围神经病变患者血清抗GM1抗体阳性，且与远端对称性多发性神经病变有关。88%的患者抗磷脂抗体阳性，而无神经并发症的糖尿病患者仅32%有该抗体阳性，表明糖尿病周围神经病的发病机制可能与自身免疫有关。

1.4 神经营养因子缺乏 神经生长因子(nerve growth factor，NGF)和睫状神经营养因子(cihary neurotrophic factor，CNTF)、胶质细胞源性神经营养因子(glia derived neurotrophic，GDNF)共称为神经营养因子［5］。这些因子来源于神经纤维支配的靶细胞或支持细胞，不同生长因子作用于特定的受体，调节核酸，蛋白质代谢，促进合成神经的结构蛋白质，因而对神经生长发育及保护有着重要意义。各种病因所致的神经功能障碍可出现神经生成营养因子调节失常而引起或加重神经病变。

1.5 传统医学 中医医学观点认为糖尿病的病机特点主要为“阴虚为本，燥热为标”，糖尿病神经病变属本虚标实之证，本虚为阴虚、气阴两虚、阴阳俱虚，标实当责之于痰湿淤血。纵观近年来中医药治疗糖尿病神经病变的文献，对该病的中医病机规律认识可概括为阴虚燥热、气阴两虚、淤血阻络、痰淤痹阻、阳虚寒凝 5 种［6］。

1.6 氧化应激 在传统的高血糖发病机制的基础上，班廷奖得主Brownlee教授于2004年提出了糖尿病并发症发病的统一机制学说［7］。统一机制学说认为氧化应激增强是导致糖尿病各种并发症发生的关键环节。糖尿病时在高血糖状态下，葡萄糖以非胰岛素依赖的方式通过内皮细胞膜上的葡萄糖转运体1(GLUT1)转运到细胞内，造成内皮细胞内的高血糖状态，过高的葡萄糖经糖酵解生成丙酮酸经三羧酸循环供给过多的供氢体NADH和FADH2给线粒体呼吸链，导致电子传递链活性氧(ROS)过量产生，致使多元醇通路、糖基化终末产物(AGEs)形成增多、蛋白激酶C(PKC)途径以及氨基己糖途径这四条通路激活形成氧化应激的恶性循环，过多的氧自由基造成内皮细胞功能障碍，这是包括DPN在内的糖尿病血管并发症的共同致病机制。此外糖尿病患者血浆内的还原型谷胱甘肽(GSH)和过氧化物歧化酶(SOD)也下降，降低了糖尿病患者的自由基清除能力;这两方面的因素增加了糖尿病患者对氧化应激的易感性，与糖尿病神经病变等并发症的发生密切相关。内皮功能障碍影响神经的微循环，导致神经缺血、缺氧;而神经缺血、缺氧反过来又加重ROS相关的神经损伤;氧化应激通过抑制强扩血管物质一氧化氮(NO)，引起血管反应性的变化，影响神经的血液供应，超氧阴离子(O－.2)和过氧化物等可以导致糖尿病大鼠坐骨神经的神经内膜血管舒张功能障碍，同时观察到神经传导速度下降;神经内膜氧化应激产生的ROS对神经组织具有直接的毒性作用，导致神经元的DNA、蛋白质和脂质损伤，阻碍轴突运输，影响信号转导;氧化应激降低神经营养因子水平，减弱受损神经纤维的再生能力［8～10］。

2 治疗现状

糖尿病神经病变发病机制研究的不断深入，为糖尿病神经病变的防治提供了新的方法，目前临床上的主要治疗方法是围绕发病机制展开的。对于糖尿病周围神经病变，目前临床主要做如下处理:

2.1 严格控制血糖，纠正代谢紊乱 积极严格地控制高血糖并保持血糖稳定是预防和治疗糖尿病周围神经病变的最重要措施。

2.2 改善微循环的药物 通过改善微循环，提高神经细胞的血供及氧供。临床观察盐酸丁咯地尔［6，12］、前列腺素E2(PGE2)、己酮可可碱、山莨菪碱、西洛他唑、钙拮抗剂和活血化瘀类中药等均有一定的效果。

2.3 营养神经的药物 糖尿病神经病变的神经损伤通常伴有节段性脱髓鞘和轴突变性，其修复往往是一个漫长的过程。主要通过增强神经细胞内核酸、蛋白质以及磷脂的合成，刺激轴突再生、促进神经修复。常用药如甲钴胺等。

2.4 醛糖还原酶抑制剂 依帕司他能可逆地抑制与糖尿病神经病变的发病机制相关的多元醇代谢中葡萄糖转化为山梨醇的醛糖还原酶发挥作用，用于预防、改善和治疗糖尿病并发的末梢神经障碍(麻木感、疼痛)，振动感觉异常及心搏异常(显示糖化血红蛋白值高)，具有一定的效果［13］。

2.5 中医中药 现代医药对糖尿病神经病变的治疗主要是通过对具体某一环节发挥作用，而且有些药物的副作用和昂贵价格限制了在临床更广泛的应用。中医药在该病治疗上显示出明显的优势，主要治疗方法有益气养阴活血法、温阳祛湿活血法、活血化瘀法、单味中药治疗等。针刺也具有显著抗凝、扩血管、降低血小板粘聚性、减少纤维蛋白原、改善血流量及微循环的作用［14，15］。

2.6 抗氧化应激治疗 抗氧化药物抗氧化剂阻断氧化应激损伤途径，正在糖尿病的治疗中显现出日益重要的作用。临床上常用的抗氧化治疗药物有以下种类:能够降解自由基的酶类，比如过氧化物歧化酶(SOD);与刺激产生自由基的金属结合的蛋白如转铁蛋白;具有自由基清除能力的抗氧化剂如维生素C、维生素E;其他如噻唑烷二酮类药物、他汀类降血脂药物、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素受体拮抗剂(ARB)等通过不同作用途径表现出较强的抗氧化作用。此外，SOD类似物、L－肉毒碱以及另外一些中药制剂也具有通过各种机制而达到改善神经功能的作用。

近来关于α－硫辛酸抗氧化应激治疗糖尿病神经病变的研究取得了很大的进展，α－硫辛酸(Alpha Lipoic Acid，ALA)是一种属于维生素B的一类化合物，兼具脂溶性与水溶性的特性，α－硫辛酸(ALA)通过以下机制发挥作用:通过清除自由基以及再生其他抗氧化剂发挥抗氧化作用;增加神经内谷胱甘肽水平;抑制脂质过氧化，保护血管内皮功能;增加神经营养血管的血流量;增加钠－钾ATP酶的活性，使周围神经能量消耗的主要通路恢复，硫辛酸还有营养作用，使神经肽类恢复正常，促进神经纤维再生［16］;螯合铁、铜等金属离子降低自由基的产生［17，18］。α－硫辛酸治疗糖尿病神经病变研究(ALADIN)Ⅰ、ALADINⅢ、ALA改善糖尿病多发性神经病变感觉症状的观察(SYDNEY)及NATHANⅡ等共1258例受试者的4个随机、双盲、安慰剂对照、平行的临床试验研究结果表明，ALA 600mg·d－1共3周静脉滴注可改善DPN的临床症状，增加神经反应性和传导速度［19］。ALADINⅢ研究中，α－硫辛酸(ALA)口服制剂配合输液可能会达到良好的治疗效果［20，21］。

2.7 对症治疗 对痛性糖尿病神经病变，通常采用以下顺序治疗:甲钴胺和α－硫辛酸、传统抗惊厥药(丙戊酸钠和卡马西平等)、新一代抗惊厥药(普瑞巴林和加巴喷丁等)、度洛西汀［22］、三环类抗忧郁药物(阿米替林、丙米嗪和新选择性5－羟色胺再摄取抑制剂西肽普兰等)。

2.8 其他 近年来临床上应用神经营养因子、肌醇、神经节苷酯(GS)［23］和亚麻酸等治疗糖尿病神经病变，也取得了一定的疗效。

3 前景展望

当前糖尿病神经病变采取综合性防治仍为最佳策略。目前研究多集中在糖尿病神经病变的细胞内信号转导机制方面，以期寻找到共同通路，但尚需进一步的基础和临床研究来阐明其确切发病机制及有效药物。阻断共病机制的药物是目前治疗糖尿病神经病变的研究方向。在共病机制学说的基础上，Brownlee进一步提出减少线粒体ROS的生成和降低磷酸甘油醛脱氢酶(GAPDH)的活性可能从根本上防治糖尿病并发症，这对于以往作用于单一途径的抗氧化药物而言是一大革新［24］，我们期待着这类药物的出现，能给糖尿病神经病变患者带来福音。

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