中药软胶囊研究状况

惠秋沙

(山东中医药大学药学院，山东 济南 250355)

软胶囊是指将油状药物、药物溶液或药物混悬液、糊状物甚至药物粉末定量压注并包封于弹性软质胶膜中而制成的固体制剂［1］。

1 中药软胶囊生产现状

国内软胶囊的研究起步晚，但发展快。目前已研制开发出多个中药软胶囊品种，如麻仁软胶囊、龙胆泻肝软胶囊、五福心脑清软胶囊、清开灵软胶囊、藿香正气软胶囊、月见草油软胶囊、复方丹参软胶囊等。

1.1 中药软胶囊剂的优点 软胶囊剂型有如下特点:①纯中药制剂，不含糖，便于老年人及糖尿病患者服用;②有效成分含量高，其最大限度保留了挥发性有效成分;③生物利用度高，杂质含量低，无生药粉，更易符合卫生学指标;④吸收快等优势易达到有效血药浓度;⑤由压制法或滴制法制备，一次成型，全封闭剂型，避免久置后出现崩解不合格现象;⑥能遮盖某些内容物异臭、异味;⑦服用量少，携带方便;⑧该剂型工艺流程短，简单;⑨消除某些剂型的副作用。如感冒水制成软胶囊后消除了酊剂副作用。

1.2 中药软胶囊缺点 中药软胶囊生产过程中易出现成型不好如拖尾、偏丸及贮存中漏油、粘连的现象。有报道［3］服用血塞通软胶囊后偶有胃部不适者。

2 制剂状况

2.1 适用药物范围 软胶囊有其适用范围，尤宜于以下药物:

2.1.1 黏稠性强的中药浸膏 中药制剂多为浸膏制剂，与空气接触时，易吸湿，受热易软化，此类药物若制成固体制剂如硬胶囊需加入较多填充剂，若制成软胶囊可防内容物黏结，如清感软胶囊［2］。

2.1.2 油性药物与低熔点药物 这类药物常温下是液体或半固体，加工时常采用吸收、固化等技术处理，使剂型体积增大;如进行加热干燥药物又易从辅料中游离损失。软胶囊剂能够很好克服以上缺点，提高生物利用度。

2.1.3 中药挥发性成分及具不良气味的中药成分 含挥发油的中药制剂具有特殊气味，制成软胶囊不易挥发，且能掩盖不良气味，提高药品质量，如十滴水软胶囊等。

2.1.4 常规制剂生物利用度差的药物 此类中药制成软胶囊，可获得良好的生物利用度，如绞股蓝总苷软胶囊。李庭富［4］实验证明银杏叶软胶囊剂型对比同品种片剂有更高的疗效。

2.1.5 含不稳定及易氧化成分的药物 软胶囊的囊材由明胶、甘油等组成，壁厚又无透气性，是防止药物氧化的优良制剂。加入遮光材料能防止光敏性药物见光分解，在制备过程中通入惰性气体可防止药物氧化。

2.2 软胶囊的制法 软胶囊的制法有两种，即滴制法和压制法。滴制法设备简单，投资少，生产过程中废胶量少，产品成本低。压制法是在两层胶片间加入定量均匀的药液，置于钢板模内进行压制。生产多采用压制法，特点是可连续自动化生产，产量/成品率高，成品的装量差异也很小［1］。

2.2.1 中药软胶囊囊芯物 有关中药软胶囊内容物的制备，目前有三种方法:一种是由浸膏直接制备;另一种是由浸膏制成粉末;第三是大孔树脂吸附技术，如通脉软胶囊。中药软胶囊的囊芯通常选用与水不相混溶的挥发液体和植物油、油酸及其酯等。配制后的药液应不含水分，以免使胶丸变形。填充的液体赋形剂可分为3类:与水不相混溶的挥发性或不挥发性液体;能与水混溶的不挥发性液体;与水相溶而挥发性小的化合物［5］。

2.2.2 溶液 油溶性药物一般用植物油等油性基质为内容物稀释剂，将油性药物与植物油按比例混匀填充。刘建军等［6］将植物油与氢化植物油蜂蜡固体石蜡，大蒜挥发油加入配好的基质中搅匀得到了制备软胶囊所需溶液。近年来PEG 400逐渐用于软胶囊填充，但内容物处方中需加甘油或丙二醇以防止明胶壳硬化。此外，PEG400有吸水性，所以在计算装量和选择模具时必须注意［7］。

2.2.3 混悬液 由于中药处方提取物难溶于油，因此可采用混悬液的形式将其包裹于囊壳中从而制成软胶囊。徐小平等［8］在骆驼蓬总碱软胶囊制剂工艺中，将色拉油加热至70～80℃，加入蜂蜡、棕榈油、氢化棕榈油，然后再加入大豆磷脂，搅拌均匀，最后加入骆驼蓬总碱药粉乳化30min，即制得适宜囊芯物。林华庆［9］在舒胸软胶囊制备工艺的研究中，预试结果显示，仅靠粉末与油混合，浸膏粉很快沉积，流动性差，难以起到理想的效果，因此选用大豆磷脂作湿润剂、用蜂蜡作助悬剂进行试验，考察所得混合液在(23±2)℃的流动性和切断性，并以沉降比测定来观察其混悬性。

2.2.4 固体或半固体内容物 张彦廷等［10］制备的银杏叶软胶囊放置1年，未发生泄露，药物囊芯物亦呈半固体凝胶态，且崩解度及药物溶出度良好。程寿惠［11］在室温下制得了无水油状半固体状态葛根素软胶囊。

2.2.5 微乳和自乳化系统 国外有使用聚氧乙烯蓖麻油衍生物制备自乳化系统并用于软胶囊填充的报道［12］。Hamied等［13］将水不溶性药物配成水包油微乳溶液，以此微乳溶液制备软胶囊剂稳定性良好。国内已有将中药制成自乳化软胶囊的报道。

2.2.6 中药软胶囊囊壳 中药软胶囊囊壁具有可塑性和弹性。囊壳处方一般由胶料、增塑剂、水、附加剂4类物质所构成。传统囊壳多以一定比例的明胶、甘油和水等组成，明胶的性质对囊壳的成形性、溶解性有较大影响，但此软胶囊普遍存在物质迁移和崩解迟缓现象［14］。新材料制成的囊壳中可包含天然的树胶或聚合物、半合成的树胶或聚合物及合成的树脂或聚合物。根据药物的性质及各种辅料的水溶性，选择应用胶壳材料，调整其比例，使胶壳与内容物间具有合适的亲水/疏水平衡，再添加适当的增塑剂制备成软胶囊，填充油溶性、水溶性溶液以及半固体内容物，可成功避免亲水物质向胶壳迁移，且性质十分稳定［7］。

3 中药软胶囊剂常见问题的探讨

3.1 渗油问题 中药软胶囊在贮存期内易出现渗油现象。李彤彤［15］针对中草药软胶囊生产中存在的渗油问题，对生产中的设备、胶液及药液的配制工艺做了分析，进行了有关稳定性试验研究，很好地解决了中草药提取物软胶囊渗油问题。措施如下:①减小药液中中草药提取物颗粒的粒度;②胶液的粘度，确保胶液粘度2700～3000 MPAS;③模具压口的弧度和喷体喷射时间。由于胶丸上下口压合的时间不同，下口压合严密上口压合接缝较宽，改变压口的弧度可改善胶丸上口压合的质量;④胶囊的形状、模具型号。生产中量滴数要比理论值大一号，可使外形美观，防止胶丸收缩后内容物过量而渗油;⑤润湿剂和助悬剂。基质中除选用植物油外，适宜的润湿剂和助悬剂可克服内容物形状不均匀、易分层等造成装量不准确的缺点。

3.2 崩解迟缓 彭红英等［16］在中药软胶囊制剂研究技术探讨与展望一文中对软胶囊崩解迟缓现象的影响因素进行了总结，囊壳中水分增多可加快明胶氧化;软胶囊内常含有防腐剂、脂肪类物质和聚乙烯类化合物，这些化合物会发生自氧化反应，形成分子量较大的醛，引发交联高温、紫外线因素均加快明胶的氧化交联反应。改善软胶囊崩解性能，除了针对以上因素采取对应措施外，在囊壳中加入崩解剂如5%的PEG、山梨糖醇或山梨糖苷、环糊精等，适量有机酸如富马酸均可提高胶囊崩解速率;使用山梨醇等多元醇混合甘油作增塑剂能降低氧的穿透力从而防止囊壁过快老化;由于不同厂家、不同等级的明胶差异较大，可以通过对软胶囊生产工艺和稳定性进行考察，筛选出市场上优质的明胶，代替原有处方明胶［14，17］。

4 影响软胶囊剂老化主要因素

目前认为明胶的性质对胶囊壳的成形性、溶解性均十分重要。此类软胶囊在贮存期内崩解时限不合格即是由明胶日久老化引起的。影响软胶囊剂老化主要有以下因素:

4.1 处方因素 软胶囊壳的含水量对崩解时限的影响，可能是水分增多后加速了明胶的氧化导致的。软胶囊膜的氧穿透能力直接与囊膜含水量成正比。此外，使用酰化明胶、液态PEG和PVP三种成分制成胶囊壳的软胶长期存放不会出现硬化现象。在应用作为软胶囊内容物的辅料时，应特别注意辅料的纯度和化学反应性。增塑剂研究表明，当明胶和增塑剂甘油的比例介于1.2～2.0时，增塑剂对溶出速度几乎无影响。但氧气对以甘油为增塑剂的胶囊壳的穿透力比含其他增塑剂的要强。

4.2 外界因素 ①温度的影响:软胶囊剂的老化速度与贮存温度有一定关系。环境影响因素试验中，高温条件对软胶囊崩解影响较大;②光的影响:强烈的紫外线或可见光照射会加快明胶老化，导致体外溶出速率降低。且胶囊含某些染料时，该影响尤其显著。故软胶囊最好在避光条件下贮存，且尽量不使用色素染料［16］。

5 中药软胶囊的新技术

5.1 肠溶软胶囊 在制备肠溶软胶囊时，可在软胶囊表面包一层虫胶，可以很好的抵抗胃液，但在肠液里溶解太慢，N Pearnehob［18］等研究发现通过在虫胶里加入致孔剂，如有机酸和亲水聚合物等，既可以抵抗胃酸又可以加速在肠液里的溶解。

5.2 防水抗溶软胶囊 防水抗溶软胶囊的结构分为三层，中间一层为甘油明胶制成的软胶囊，在软胶囊内壁涂有一层防水薄膜，除非产品是销往长期干旱的干燥地区，在软胶囊的外壁也涂布一层防水薄膜。含有水分的内容物置于软胶囊腔之中。软胶囊中的明胶与甘油按7∶3至5∶5重量比配成;内外防水薄膜由环己酮25% ～35%，一缩乙二醇20% ～35%，甲苯二异氰酯35%～50%重量比配成的溶液涂布而成［19］。

5.3 可生物降解的软胶囊 朱芳海［20］研究了一种具有生物可调节性的软胶囊。其特征是在体外环境下对水稳定，不溶胀、不破裂，在体内胃肠道的环境下可崩解释放出药物。其所用的囊材的配方组成为下列辅料按一定的数和量的组合:聚丙烯酸树脂、含有各种修饰基团的纤维素类、不同分子量的聚乙烯吡咯烷酮、各种丙烯酸烷酸酯、各种脂肪酸及其脂肪酸酯;其他高分子材料，如:淀粉类、海藻酸及其盐类、各种植物油及其脂肪酸酯、不同分子量的聚乙二醇等。

6 中药软胶囊的展望

近年来，国内外对软胶囊的研究开发加大力度，鉴于传统的中药制剂(丸、散、膏、丹等)存在的缺点，软胶囊又具有其特有优势(详见本文1.1)，其在中药制剂中的应用逐步受到重视，研究开发也将成为中药新剂型中的热点。

从发展趋势来看，中药软胶囊尚处在开始阶段，大力发展中药软胶囊，促进中药制药工业的发展，充分利用并节约药源，增加经济效益是一个极为重要的课题。随着中药软胶囊生产技术的不断完善，中药软胶囊的开发研制将会进入一个高潮，中药软胶囊有着更广阔的前景。

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