软胶囊崩解迟缓问题及评测方法的研究进展

张强，张纯刚*，程岚，李瑾，郭勇（.辽宁中医药大学药学院，辽宁 大连 660；.陕西中医药大学药学院，西安 7046；.神威药业集团有限公司，石家庄 0540）

药物经口服后，有效成分由胃肠黏膜吸收至血液中，从而发挥治疗作用。然而某些药物成分易被胃酸破坏、对胃黏膜产生刺激性或具有不良气味与口感等特点，严重影响了患者服药的有效性、安全性和依从性。软胶囊因具有生物利用度高、可掩盖不良气味、防止药物与空气接触等优势，常作为刺激性药物、易氧化药物、挥发性药物、疏水药物和各种保健油的有效递送系统，广泛应用于医药、化妆品、保健品等行业。

口服药物在体内发挥疗效很大程度上取决于其在胃肠液中的溶解能力和渗透性，若溶出度是药物吸收的限速步骤，那么任何影响溶出度的因素均会对药物的生物利用度产生影响。由于囊壳材料明胶的特性以及内容物的影响，软胶囊在放置一段时间后囊壳老化，崩解时限会有所延长，溶出度降低，进而影响药物在体内的吸收。因此，亟需改进软胶囊的制剂工艺，提高软胶囊类制剂的有效性和安全性。为此笔者对软胶囊囊壳发生老化崩解迟缓问题的原因、评测方法、影响因素的研究进展予以综述，以期为完善软胶囊制备工艺及质量评价提供参考。

1 软胶囊囊壳老化崩解迟缓原因

明胶是由动物骨骼和皮肤中的胶原蛋白水解而成的一种生物聚合蛋白。良好的成膜能力以及稳定的物理性能使明胶成为软胶囊制剂的首选成膜材料。然而软胶囊经长时间储存后，易发生崩解迟缓的问题，严重阻碍了软胶囊行业的发展。

有研究表明，软胶囊发生老化崩解迟缓是由于囊壳中的明胶与醛类化合物发生交联反应所致，其交联机制可能为赖氨酸的一个自由氨基与醛基反应，生成一个亚胺基团，再经一系列的缩聚反应，最终生成交联化合物，其交联过程详见图1。该交联化合物阻挡了水分子进入，致使囊壳内壁生成一层不溶于水的薄膜，进而阻止软胶囊内容物的释放，软胶囊崩解示意图见图2。

图1 明胶交联过程Fig 1 Process of gelatin cross-linking

图2 软胶囊崩解示意图Fig 2 Schematic diagram showing of disintegration from soft capsule

明胶交联生成的防水薄膜是导致崩解迟缓的根本原因。因此，为从根本解决软胶囊囊壳发生交联问题，不含明胶的羟丙基甲基纤维素、卡拉胶、海藻酸钠等植物胶已作为明胶替代材料成为研究热点，相比于明胶，植物胶所制备的囊壳无交联反应发生，且无动物成分，可满足特殊人群的需要。然而，植物胶单独制备成胶皮无法从黏度、弹性、机械强度等物理参数上达到与明胶同等的性能，故出现了将多种胶体材料复配使用，以弥补单一材料带来的缺陷，制得性能更优的实用性囊壳。虽然植物软胶囊囊壳已取得一定的成果，但当前国内市场还未有成熟的植物胶软胶囊产品上市，这可能是因为植物胶提取生产成本高，且明胶的生产机器无法满足植物胶的生产要求。

2 软胶囊囊壳老化评测方法

目前学者常通过明胶平衡溶胀量的测定、

ε

-氨基酸残基含量与明胶交联度的测定、崩解时间的测定、差示扫描量热法、傅里叶变换红外光谱法、力学性能的测定等评测方法来探究软胶囊囊壳的老化程度。

2.1 明胶平衡溶胀量的测定

明胶作为大分子胶体浸入溶剂时，并不是立即溶解，而是溶剂分子首先扩散至胶皮中，使其溶胀（即体积膨胀），当明胶溶胀达到极限时即为平衡溶胀状态。但随着明胶胶皮的老化交联生成不溶于水的薄膜，使得水分进入明胶内部受到阻碍，从而使胶皮溶胀受到抑制，平衡溶胀量（

S

）的值相应减小。所以，通过测定

S

值可间接用于评价明胶交联程度。

2.2 ε-氨基酸残基含量与明胶交联度的测定

明胶一般是由

α

、

β

、

γ

多肽链以三螺旋构象的形式结合而成，

α

、

β

、

γ

多肽链中

ε

-氨基酸残基是发生交联的主要部位，交联前后的

ε

-氨基酸残基经三硝基苯磺酸（TNBS）紫外分析测定可得明胶交联度，其反应机制是TNBS 与蛋白质的主要氨基在碱性条件下生成三硝基苯衍生物和亚硫酸盐离子。通过定量检测可得胶皮中

ε

-氨基酸残基含量（

C

），计算出明胶的交联度（

D

）。

C

和

C

分别为初始时间与

t

时间明胶中

ε

-氨基酸残基含量。刘建平等利用甲醛处理软胶囊囊壳，在明胶发生交联后，所测的氨基酸残基含量、

S

以及溶出百分率均成良好的线性关系，三者均可成为评价明胶交联的指标，其中通过氨基酸残基含量所得的交联度可更加清晰地表明明胶的内部交联程度。

2.3 崩解时间的测定

按照《中国药典》2020年版四部崩解时限检查法进行测定，软胶囊崩解是指在盐酸或人工胃液条件下，于1 h 之内，软胶囊全部崩解通过筛网，若有软胶囊未能完全崩解，则应另取6 粒复试。然而软胶囊经过长时间储存后明胶老化交联生成不溶于水的薄膜，可导致软胶囊崩解时间延长甚至未能完全崩解。崩解时间不仅可作为软胶囊的溶解性评价指标，且与囊壳老化程度成线性关系。何玉莲等通过崩解时限的测定来筛选软胶囊囊壳添加醛类抑制剂后对于囊壳老化程度的改善，发现在囊壳中加入氨基酸类物质，可一定程度地改善软胶囊的崩解，证明氨基酸类抗氧化剂能吸收囊壳中的过氧化物，从而减少由过氧化物氧化明胶所引发的交联。

2.4 差示扫描量热法

差示扫描量热法是从明胶热稳定性方面探讨明胶囊壳老化机制。段子卿等将不同冻力的明胶制成软胶囊，在加速试验后对囊壳采用差示扫描量热法进行分析，结果明胶产生的吸热峰随着交联程度的提升而向高温区域移动。这是由于差示扫描量热图谱上的吸热峰是因明胶分子中的氢键断裂与三维螺旋结构重组产生，交联会导致明胶分子之间通过共价键形成三维的网状结构，共价键断裂吸收能量多于氢键断裂，因此交联后明胶的热稳定性更强。

2.5 傅里叶变换红外光谱法

傅里叶变换红外光谱法可以提供关于特定键的形成或丢失、结构重排和其他材料分子性质的详细信息。Tengroth 等研究发现经甲醛处理后的囊壳，傅里叶变化红外光谱在1000 cm附近出现一个宽峰；经乙醛或丙醛硬化处理的胶囊，在1720 cm处出现一个羰基特征峰。提示可使用傅里叶变换红外光谱法检测囊壳明胶的交联程度以及醛类物质从填充物到胶囊壳的迁移情况。

2.6 力学性能的测定

明胶薄膜交联后，凝胶的网格结构发生了变化，其抗拉强度与断裂伸长率也随之改变。万能材料试验机或质构仪可用于胶皮的力学性能测定，研究胶皮的交联程度。高喜平等通过对甲醛化的明胶/聚乙烯醇复合膜进行力学测定来考察甲醛交联剂对复合膜结构及性能的影响。结果显示明胶与甲醛交联程度越大，分子间的相互作用力越强，复合膜的抗拉强度越大。在其他领域力学性能测定通常与有限元分析相结合，建立受力模型，用以产品质量分析，该模型目前还未用于囊壳老化领域，可成为研究软胶囊崩解迟缓的新方向。

3 影响软胶囊崩解迟缓的因素

软胶囊囊壳崩解迟缓问题是受诸多因素的影响，如图3 所示，其中外界因素主要可分为高温、高湿、紫外照射；内部因素则主要分为接触到醛类化学物质、pH 值、物质迁移。内外因素不仅会使软胶囊发生明胶交联致使囊壳崩解迟缓，还会导致囊壳出现渗漏、粘连等稳定性问题，因而了解影响囊壳崩解迟缓的因素对改善软胶囊稳定性至关重要。

图3 影响崩解迟缓的因素Fig 3 Factor affecting slow disintegration

3.1 外界因素

3.1.1 高温和高湿 高温条件下，囊壳不仅易发生熔化或软化，还易致使软胶囊内的植物油酸败，生成气体及醛类物质，进而导致软胶囊渗漏和交联。高湿条件下，氧气更易透过囊壳，使得明胶自氧化速度加快。刘建平等将银杏黄酮软胶囊在40 ℃与75%高湿条件下放置3 个月，定时取样测定软胶囊的

S

与崩解时限，结果显示，样品放置90 d 后，胶囊壳的

S

为零时间的43.19%并且崩解时限延长，表明高温与高湿均对明胶交联有促进作用，进而导致软胶囊崩解迟缓，药物溶出度与囊壳膨胀特性降低，因此软胶囊应在低温干燥的条件下储存。

3.1.2 紫外照射 强烈的紫外线或可见光照射可使胶囊壳中的胶束发生变性聚集，交联程度加大，对软胶囊崩解造成影响，导致体外溶出速率降低。通常在软胶囊囊壳里添加遮光剂二氧化钛以降低囊壳的透光率。虽然明胶薄膜的透光率随着二氧化钛浓度的增加而减少，但过量的二氧化钛会影响囊壳崩解，因此在制备软胶囊时，有学者建议二氧化钛的用量为0.2%～1.2%较为合适。但二氧化钛的使用量仍取决于软胶囊的处方配比，并应尽量在避光的条件下保存软胶囊。

3.2 内部因素

3.2.1 醛 明胶中的氨基酸残基经氧化或自氧化生成的醛类物质，或外源性醛类杂质，均可诱导明胶发生交联反应，且后者对软胶囊崩解时限的影响更大。因此，在软胶囊囊壳中不宜添加含醛类物质的辅料，也可通过添加抗氧化剂以阻止辅料生成醛类物质。马旭等在加入焦亚硫酸钠与甘氨酸等抗氧剂后，聚乙二醇400 中的醛类物质含量减少，明胶交联趋势减缓，表明抗氧化剂能有效缓解软胶囊崩解迟缓现象。活性炭可吸附水以及挥发性化合物（例如甲醛、甲酸）。Colgan 等发现，在软胶囊包装内放置活性炭，可有效减弱软胶囊交联，这可能与活性炭能吸附醛类物质有关。除此之外，马国静等考察了制剂处方对胶囊崩解时限的影响，研究结果表明大豆油与大豆磷脂制成的乳剂能够破坏明胶的交联结构，从而改善软胶囊的崩解时限。因此，合理的处方可有效减少软胶囊老化交联反应。

3.2.2 pH 值 pH 值对软胶囊的稳定性也有重要的影响，氨基酸残基在高pH 环境下，以非质子化形式存在，与醛类物质可发生明胶交联反应。在低pH 条件下，氨基酸残基则以质子化形式存在，虽然不会与醛类物质发生交联，但是酸性物质易迁移到亲水性囊壳中导致明胶水解，使软胶囊发生渗漏。因此，制备软胶囊时应注意控制囊壳与内容物的pH 值以提高软胶囊的稳定性。

3.2.3 物质迁移 为使药物顺利灌装入软胶囊中，通常会加入稀释剂增加内容物的流动性。聚乙二醇400 因对一些难溶于水的化合物有很强的增溶能力而常被用作软胶囊的稀释剂。明胶为亲水性凝胶，因此亲水性稀释剂聚乙二醇400 更易迁移至囊壳被氧化生成醛类物质，阻碍软胶囊的崩解。孙玉侠的研究表明，将甘油与山梨醇混合使用可最大程度降低内容物与囊壳的相互迁移，阻挡空气对囊壳的渗透能力，延缓明胶的自氧化反应。因此需要合理优化制剂处方，根据药物性质来判断是否需要使用聚乙二醇类作为稀释剂，最大程度降低物质迁移。

4 结语

本文对软胶囊崩解迟缓问题的可能机制、软胶囊崩解的评测方法以及影响因素进行了探讨与总结，对完善软胶囊的制备以及改善软胶囊的稳定性具有一定的指导意义。尽管软胶囊有着其他剂型不可替代的优点，但稳定性问题依旧是其发展的最大制约。日后可通过有限元分析法将囊壳模型化，从囊壳的弹性模量、抗拉强度等方面进行力学分析，从而研究囊壳老化。从发展趋势上讲，非明胶替代材料的前景良好，对其研究开发将是改善软胶囊稳定性的热点。随着软胶囊生产技术以及非明胶替代材料的研究开发，工艺与辅料相辅相成，这些终将促进软胶囊的飞速发展。