肝豆状核变性的治疗预后探讨

陈松林 刘小云 周香雪 梁颖茵 李洵桦*

（1 中山大学附属第一医院 神经内科，广东 广州 510080；2 中山大学附属第一医院 中医科，广东 广州 510080）

重病肝豆状核变性（WD）是常染色体隐性遗传、铜代谢障碍疾病；以慢性进行性肝病和（或）锥体外系症状为主要表现，是少数可以治疗的遗传病。早期诊断治疗，可使患者获得与健康人一样的生活和寿命[1]。否则症状进行性加重，直至死亡。一般认为，WD初治年龄＞15岁、或（和）头颅MRI病灶严重者，药物治疗难以改善症状[2]；其脑皮质发生坏死、囊变等改变是不可逆的[3]。我们跟踪治疗1例WD患者5年，发现上述观点不完全正确。

1 材料与方法

1.1 一般资料

15岁WD患者，男性，15岁，因行走不稳、动作笨拙、学习成绩下降就诊。否认其他病史。体检发现患者角膜K-F环（+）；四肢肌张力铅管样增高，轻度痉挛步态，共济运动功能障碍。其余未见异常。生化检查：患者血清铜蓝蛋白0.08g/L（正常值：0.26～0.36g/L），血清铜0.65mg/L（正常值：0.9±0.1g/L），24h尿排铜（治疗前）：648μg/24h（正常值：＜100μg/24h）。肝胆脾B超：肝实质回声增粗：脾脏增大：长轴12.6cm。临床诊断WD。

1.2 治疗方法

患者2004年9月开始驱铜治疗：服用甘草锌2片，tid；青霉胺0.125，qd，3d，渐渐加量至0.25，tid；肝太乐0.2，tid；美能2片，tid。至2007年，患者服用青霉胺，最多每天6～12片。2007年患者静脉用二巯基丙磺酸钠15d。继用肝豆片（安徽大东方药业有限公司生产）：6～8片，每天3次；青霉胺0.25，每天3次，青霉胺与肝豆片使用，每3个月交替一次。

患者治疗过程中，2007年1、5、7月分别发生癫痫3次。在原来治疗基础上加用妥泰，规范加量至200mg，bid，癫痫症状控制。2008年渐减量妥泰，2009年初停用妥泰。

连续记录其治疗方法、临床疗效、24h尿排铜量、头颅脑磁共振成像变化。

图1 头颅MRI示基底节呈WD特征性信号改变（1A、1B），并大片额叶坏死（1C，1D）

图2 与2004-9-3MRI比较，对应部位异常信号增多（2A、2B）；额叶坏死加重（2C，2D）

图3 与2005-8-22比较，异常信号显著减少（3A、3B）；额叶坏死灶几乎消失（3C、3D）

2 结 果

2.1 治疗疗效

2005年患者写字不灵活、全科学习成绩下降、四肢关节疼痛等症状渐加重，并出现癫痫发作。2007年开始，全部上述症状开始好转，全科学习成绩明显进步；1年后，上述全部症状逐渐消失。至2009年6月，上述全部症状消失，并考取大学（一本录取）。

2.2 24h尿排铜情况

治疗前，2004年8月尿排铜：648μg/24h。2004年9月，服青霉胺4d后尿排铜：1262μg/24h。2005年1月，961μg/24h（＜100μg/24h）。2007年6月，414μg/24h（＜100μg/24h）。

2.3 头颅MR动态观察

2004年9月3日（治疗前）MRI（图1）。2005年8月22日MRI（图2）。2009年6月27日MRI（图3）。

3 讨 论

WD患者铜广泛沉积于基底节等区域，病理改变以尾状核及壳核神经元脱失为主，导致WD神经系统的临床表现。WD早期诊断治疗效果好；其病型、病情及病程也与预后有关；肝型患者病死率高于脑型[4]；脑型患者吞咽、语言障碍及运动功能障碍，致残率较高。本文患者（脑型）以智能障碍为主。WD患者认知功能低于正常人[5]。脑型WD患者智能明显低于正常人，经过驱铜治疗智商可有所恢复[6]。但如患者病程长，记忆损害严重，预后不佳。早期、正规的治疗对其提高和保持记忆力有帮助[7]。本文患者智能下降、脑部损害明显，治疗4年后接近完全恢复，临床罕见。可能是青少年期脑功能可塑性强，脑组织病变经正规治疗，铜沉积消失，神经元再生修复。

经过正规有效驱铜治疗6个月后，大多数患者24h尿排铜较治疗前明显降低[8]。尿铜量稳定减少的原因有二[9]：①躯体铜已大部分排出；②患者对青霉胺不敏感。如果是原因①，患者虽然尿排铜量逐渐减少，但临床症状稳定或好转。所以本文患者尿铜降低应该是原因①。

Haan 等[10]将脑部MR病变信号分为3种：T2WI高信号；T1WI低信号；T2WI低信号。第一种病变最常见，多在基底节、丘脑及下丘区域。灰质的T2WI高信号是由于水肿、胶质增生、神经元坏死变性所致。白质的T2WI高信号是由于脱髓鞘、软化，海绵样变性及空洞形成。第二种病变信号主要发生在苍白球[11]，多数患者在治疗后，随着临床症状的改善，脑部MRI的异常信号会消失或减少，因为病变早期神经元水肿及胶质增生是可逆的[12]。而WD脑皮质发生坏死、囊变被认为是不可逆的[3]。其机制可能与铜在脑血管周围的异常沉积有关，此种沉积引起局部缺血，脑组织水肿，导致神经细胞变性、减少，神经纤维脱髓鞘改变，胶质细胞增生，随着病变发展而出现坏死、囊变。本文病例，经治疗后其脑皮质坏死、囊变以及其他病理变化出现明显恢复，临床少见。可能是神经原再生修复，或还是胶质细胞增生填空。但其癫痫症状消失、脑功能明显改善，神经原再生修复可能大。

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