贝那普利对氨氯地平药代动力学的影响研究

房绍鹏

（吉林省食品药品审评中心，吉林 长春 130062）

慢性肾脏病的发病率逐年增加，单一用药治疗高血压的有效率仅为40%[1]，增加剂量虽可提高疗效，但同时也提高了不良反应的发生率。为了增加疗效，降低心血管事件的发生率，通常将转换酶抑制剂贝那普利和钙拮抗剂氨氯地平联合用药治疗高血压，其降压疗效约为单方制剂治疗2倍[2]。本试验研究氨氯地平的药代动力学特点及其与贝那普利的相互作用，总结如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

1.1.1 药品与试剂

复方贝那普利片（厂家：北京诺华制药有限公司，批号：H20090180）10mg，苯磺酸氨氯地平片（厂家：北京赛科药业有限责任公司，批号：H20010700）5mg，普奈洛尔（厂家：山西晋华药业有限公司，批号：H14023169），乙酸乙酯、异丙醇、甲酸、冰醋酸为色谱纯，盐酸、碳酸钠为分析纯。

1.1.2 仪器

LC-MS/MS系统包括质谱仪、高效液相色谱仪和质谱工作站。

1.1.3 受试者

健康男性受试者18例，年龄（25±3）岁，体质量指数（21.0±1.1）kg/m2，经体检、胸片、心电图、血尿常规、血生化检查均无异常，无药物过敏史和药物依赖史，无精神病史，无家族性疾病史，无体位性低血压史。试验前2周内未服用任何药物，所有受试者自愿参加试验并签署知情同意书，试验方案经伦理委员会批准。

1.2 试验方法

1.2.1 本试验为随机、开放试验

采用两制剂、两周期交叉试验设计。18例健康男性受试者自身对照，交叉口服复方贝那普利或氨氯地平，试验清洗期为12d。受试者禁食12h后口服规定制剂，200mL温开水送服，药后4h统一进食标准餐，试验期间禁忌烟酒和含咖啡因饮料。避免卧床，但也避免剧烈运动。分别于服药前（0h）和服药后15.0、25.0、35.0、45.0min，1.0、2.0、3.0、4.0、5.0、6.0、8.0、10.0、12.0、24.0、48.0、72.0、96.0、120.0h于肘正中静脉取血5mL，置于含肝素的离心试管内，离心分离血浆，存于-70℃冰箱内待测。

1.2.2 色谱、质谱条件

色谱柱：NucleosilODS柱（50cm×2mm，5μm）；流动相=甲醇∶水∶冰醋酸∶三乙胺（70∶30∶1.5∶1，V/V/V/V）；流速：0.2mL/min；柱温：30℃。离子源为电喷雾离子源，离子喷射电压4500V，温度为320℃；气帘气体（N2）压力为30unit，离子源气GS1（N2）压力为29unit，离子源气体GS2（N2）压力为22unit，碰撞气CAD（N2）压力为5unit；正离子方式检测；扫描方式为多反应监测用于定量分析的离子反应分别为m/z 409.4→m/z238.1（氨氯地平）和m/z 260.3→m/z 116.3（普奈洛尔，内标）；氨氯地平和内标普奈洛尔的DP电压为40V，碰撞能量为25eV，EP为8V。

1.2.3 血浆样品预处理

取0.2mL血浆样品加入1mol/L NaOH溶液50μL，混匀后加入提取剂乙酸乙酯（含内标普奈洛尔0.2μg/L）1mL进行提取，涡流混合5min，离心10min（3000r/min），分取上层有机相于室温下氮气流吹干，残留物溶于0.1mL流动相中，取10μL进样。

1.3 统计学方法

本组数据采用SPSS13.0统计学软件进行处理，计量单位采用（±s）表示，组间比较采用均数t检验，以P＜0.05为有统计学意义。

2 结 果

2.1 方法的专属性

将受试者空白血浆的色谱图和血浆中加入氨氯地平和内标普奈洛尔得到的色谱图进行比较，证明血浆中的内源性物质不干扰测定。其中氨氯地平和内标普奈洛尔的保留时间分别为2.2、1.2min。

2.2 标准曲线和线性范围

取标准系列血浆样品0.2mL，分别对应氨氯地平血浆浓度为0.02、0.04、0.08、0.20、0.40、0.80、2.00、4.00μg/L，其余同“1.2.3血浆样品预处理”项下操作，以待测物氨氯地平的浓度为横坐标，以待测物与内标物的峰面积比值为纵坐标，用加权最小二乘法进行线性回归。测定血浆中氨氯地平浓度的线性范围为0.02～4.00μg/L，最低定量浓度均为0.02μg/L。氨氯地平的典型线性回归方程为y=0.143x-0.00249 （r=0.9949）。

2.3 方法的精密度和准确度

制备氨氯地平低、中、高（0.04、0.20、4.00μg/L）3个浓度的质控样品各6份，连续测定4d，求得本法的精密度与准确度。氨氯地平3个浓度水平的日内和日间的RSD均＜15%，相对回收率为98.0%～100%。

2.4 稳定性试验

本试验分别考察了血浆样品经提取后在室温放置24h和反复冻融3次后的稳定性，结果表明苯磺酸氨氯地平的血浆样品在本试验条件下是稳定的，相对回收率为97.2%～99.8%。

2.5 药代动力学参数

见表1。

表1 受试者单次口服复方贝那普利或苯磺酸氯地平后氨氯地平的平均药代动力学参数[（±s），n=18]

表1 受试者单次口服复方贝那普利或苯磺酸氯地平后氨氯地平的平均药代动力学参数[（±s），n=18]

参数 复方贝那普利 苯磺酸氨氯地平Ke（/h） 0.014±0.002 0.015±0.002 t1/2 （h） 35±12 38±6 tmax（h） 5.4±1.1 5.2±1.2 Cmax（μg/L） 2.2±0.4 2.3±0.2 AUC0-324[μg/（L·h）]98±25 99±10 AUC0-∞[μg/（L·h）]101±15 104±20 CL/F（L/h） 70±25 48±20

3 讨 论

氨氯地平是二氢吡啶类钙拮抗剂，可抑制钙离子跨膜进入平滑肌细胞和心肌细胞，舒张血管平滑肌而产生扩张血管、抗高血压的作用。氨氯地平与钙通道的相互作用取决于它和受体位点结合和解离的渐进性速率，是一个慢通道阻滞剂。单药治疗高血压往往难以达到理想目标值贝那普利和氨氯地平联用具有良好的降压效果，并且对于合并蛋白尿、心血管疾病、糖尿病等高风险人群具有特别的益处。本文研究结果经方差分析表明无统计学差异，说明两种药物在健康人体内的吸收速率、吸收程度及消除速率基本一致，即在贝那普利和苯磺酸氨氯地平组成的复方药物制剂中，贝那普利不影响氨氯地平在健康受试者体内的吸收、分布和消除。tmax和t1/2与国外文献报道基本保持一直。

[1]朱锦秀,李见春,郑青山.氨氯地平治疗轻、中度高血压有效性与安全性的Meta分析[J].中国临床药理学与治疗学,2005,10(2):204-210.

[2]刘培良,陈瑶,安向光,等.氨氯地平和苯那普利联合治疗对高血压患者肾功能的影响[J].中国心血管病研究杂志,2005,3(10):760-762.