α-硫辛酸对2型糖尿病肾病高同型半胱氨酸血症及血管内皮功能的影响

孙 丽 陈亘卓 刘 丽 朱志良 陈 卓

（吉林省四平市中心医院内分泌科，吉林 四平 136000）

糖尿病肾病 （diabetic nephropathy，DN）是糖尿病重要的微血管并发症，是终末期肾脏疾病（ERSD）的首要重要原因。近年来同型半胱氨酸（homocystetine，Hcy）是血管内皮功能的一个新指标，被认为是心血管疾病的独立危险因素[1]，血浆Hcy水平与糖尿病血管病变，血管内皮损伤之间呈正相关。α-硫辛酸（ALA）是一种强抗氧化剂，可减少DN患者蛋白尿。本研究观察α-硫辛酸（ALA）对2型糖尿病肾病患者高同型半胱氨酸（Hcy）血症及血管内皮功能的影响。

1 资料与方法

1.1 研究对象

入选标准：根据1999年WHO糖尿病诊断标准。选择2010年4月至2011年4月在吉林省四平市中心医院内分泌科住院治疗的2型糖尿病肾患者，合并持续性微量蛋白尿或尿蛋白定性阳性，甚至出现大量蛋白尿，且除外其他原因导致的肾损害，诊断为糖尿病肾病者67例。排除标准：①合并急性并发症：如酮症酸中毒；②合并急性感染、肿瘤；③合并肝病、心力衰竭、急性脑梗死等；④使用过其他治疗DN药物（入院前2周）。

1.2 分组：ALA治疗组

在传统常规治疗基础上，给予ALA（奥力宝，德国stada产品）300mg/d加入250mL生理盐水（治疗组，n =34）连续14 d；对照组给予常规治疗。

1.3 观察指标及其测定

晨起空腹采静脉血，行血Hcy、尿素氮（BUN）、血肌酐（Scr）、血糖、血脂（胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白）、血浆内皮素（ET-1）、血清一氧化氮（NO）、，所有标本-20℃保存，血浆Hcy采用ELISA法。

1.4 统计学处理方法

采用SPSS 12.0统计软件进行数据处理。组间差异采用t检验，P＜0.05为有统计学意义。

2 结 果

2.1 入院时情况

治疗组和对照组患者年龄、BMI、病程、HbA1c及血脂水平差异均无显着性（P＞0.05），也就是两组基础病情具有可比性。

2.2 各组治疗前、后Hcy、ET-1和NO的变化，治疗组治疗后Hcy、ET-1水平与治疗前比较降低，NO水平则升高（P＜0.05），而对照组治疗后与治疗前比较，血Hcy、ET-1和NO无明显统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 各组治疗前后Hcy、ET-1和NO的变化

治疗组和对照组治疗前、后， 血糖血脂的变化（FPG、TG、TC、HDL-C和LDL-C）无显著改变，组间比较无统计学意义。

2.4 不良反应

ALA治疗组无明显发热、皮疹、无抽搐、出血等；有1例患者输液过程中出现胸闷，无心悸、胸痛等，考虑与输液过快有关，调整输液速度后好转。33例对照组患者未见不良反应。

3 讨 论

Hcy是一种含硫氨基酸，为蛋氨酸和半胱氨酸代谢过程中的重要中间产物，其本身并不参与蛋白质的合成。近年来，发现同型半胱氨酸含量升高与动脉粥样硬化发生相关，遂成为基础医学和临床医学研究的新热点。McCully[2]首先提出高血浆Hcy血症能引起动脉粥样硬化性血管病变，并与糖尿病和DN有明显的相关性。糖尿病患肾病患者中，以下因素可能参与了高Hcy血症与血管病变的发生：糖尿病血糖代谢的紊乱增加了糖基化终末产物的产生，而糖基化终末产物又增加内皮细胞对Hcy损伤的敏感性， 糖基化终末产物和Hcy协同作用加重了糖尿病血管内皮细胞继发性的损伤[3]。另外糖尿病重要发病机制是氧化应激，氧化应激可以加重对血管内皮细胞的损伤，如糖尿病慢性并发症的一个共同发病机制就是线粒体超氧化物产生过多[4]。且体外研究表明，Hcy对血管内皮的损伤依赖于NO的形成，NO与Hcy结合后可生成S-亚硝基同型半胱氨酸，而后者具有扩张血管和抑制血小板聚集的作用。Hcy还可以通过自氧化进一步产生较多的活性氧物质，可通过脂质过氧化作用，破坏机体内源性抗氧化机制如抑制细胞内抗氧化酶如GPX活性，加速LDL的氧化，促进血小板的聚集和形成微血栓，因此可以引起内皮细胞功能异常，从而加重了动脉粥样硬化的发展[5]。另一方面丙酮酸脱氢酶的辅助因子之一是ALA，因此ALA是三羧酸循环过程中不可缺少的物质，是机体内源性的抗氧化剂。ALA（氧化型）在生物体内可以转变为二氢硫辛酸（还原型），而还原型ALA在体内可以发挥正常抗氧化特性，进一步有效清除大部分氧自由基和活性氧，从而通过抗氧化应激机制改善内皮细胞功能、减轻动脉硬化程度。ALA可螯合金属离子，与其他抗氧剂协同作用，维持机体的抗氧化水平，共同发挥生物抗氧化作用[6]。此外体外研究发现，ALA可降低体内氧化应激反应，减轻肾小球硬化和肾小管间质纤维化，减少蛋白尿，改善肾功能。我们临床观察中发现，ALA可以降低血浆Hcy水平，改善血管内皮功能，达到降低蛋白尿的作用。但由于我们的病例数不多，ALA的进一步作用机制及能否作为DN推荐用药，还需前瞻性、大样本、长时间的随访研究。

[1]严江涛,汪道文.同型半胱氨酸与血管内皮功能失调的关系及其分子机制的研究进展[J].临床心血管杂志,2004,20(4):254-256.

[2]McCully KS.Vascular pathology of homocysteinemia:imp lications for thepathogenesis of arteriosclerosis[J].Am J Pathol,1969,56(1):111–128.

[3]Okada E,Oida K,Tada H,et al.Hyperhomocy steinemia is a risk factorfor comonary arteriosclerosis in Japanese patients with type 2 diabetes[J]..Diabetes Care,1999, 22(3):484- 490.

[4]龚小花,郑景晨.氧化应激与糖尿病神经病变[J].国际内分泌代谢杂志,2006,4(26):16-18.

[5]张向阳,加娜提,爱华,等.同型半胱氨酸血症大鼠血浆一氧化氮水平和内皮素1水平的变化:血管内皮功能损伤验证[J].中国组织工程研究与临床康复,2007,11(41):8242-8246.

[6]黄涛,黄开勋.α-硫辛酸的生物医学功能[J].生命的化学,2004,24(1):58-60.