胰腺癌手术患者115例的预后分析

李文英 张晓峰 曹淑红 闫继霞 庞艳玲 宋春惠 (平顶山市第二人民医院外科，河南 平顶山 467000)

胰腺癌是消化系统常见恶性肿瘤之一，由于其早诊困难，恶性度高，进展迅速，治疗困难，仅5% ～15%的胰腺癌患者可做胰腺癌根治性切除，且5年生存率仍不过20%，中位生存期仅12个月〔1〕。传统的“三大战役”(手术、化疗、放疗)的疗效不满意，预后极差。许多因素可对胰腺癌术后的生存产生影响。本文对我院收治的115例胰腺癌术后患者的临床资料进行回顾性分析，并应用Cox比例风险模型对影响预后的有关因素进行筛选。旨在为胰腺癌合理防治提供理论支持。

1 资料与方法

1.1 资料来源 选择1995年1月至2007年1月在我院手术治疗的胰腺癌患者，均经病理诊断确诊，截至2010年1月随访到临床资料完整病例115例。男82例，女33例，年龄33～78岁，中位年龄60岁。胰头癌78例，胰体尾癌28例，弥散癌9例;根治性切除术47例，姑息性手术68例;国际抗癌联盟(UICC)TNM分期:I期17例，Ⅱ期43例，Ⅲ期39例，Ⅳ期16例;术后用5-氟脲嘧啶，丝裂霉素，吡喃阿霉素，顺铂等2～3种组合化疗2～6个疗程。

1.2 确定研究变量 根据中国知网(CNKI)，循证医学网，美国国家医学图书馆等数据库提供的循证信息，查阅原始病例，初步拟定采集以下资料:性别，年龄，肿瘤大小，肿瘤部位，胰周浸润，肿瘤分化程度，UICC-TNM分期，远隔脏器转移，手术方式，术后化疗等。

1.3 随访 预设最长随访期3年，以月为测量单位，生存时间从手术日期算起，存活或死于其他病者作为截尾值处理。

1.4 统计学分析 采集资料双录入Excel电子表格，导入SPSS 16.0统计软件分析，Kaplan-Meier法计算暴露于不同因素下的生存率，组间比较Log Rank检验和Breslow检验。Life Tables法考察不同时期的死亡风险。影响预后的因素用Cox比例风险分析，单因素分析有意义的因素再进行多因素分析以筛选显著因素。

2 结果

2.1 生存情况 截止预定随访期115例患者共101例死亡，14例生存，平均生存时间13.035个月(95%CI:10.941～15.128)，中位生存时间8 个月(95%CI:6.030 ～9.970)，1、2、3年生存率分别是33.90%、19.10%和12.20%。术后7～9个月死亡风险最高。

2.2 单因素Cox比例风险分析 以生存状态为结局变量，生存=0，死亡=1。胰腺癌术后3年生存率与肿瘤大小、胰周浸润、淋巴结转移、TNM分期、分化程度、手术方式、远隔脏器转移及术后化疗相关联，性别、年龄、肿瘤部位与预后的相关性未得到统计学证实，见表1。

表1 胰腺癌生存情况及单因素Cox比例风险分析

2.3 多因素Cox比例风险分析 以单因素分析有统计意义的因素为自变量，变量数值化见表1。基于满足条件逐步前进法回归，保留在方程中的协变量有:淋巴结转移、TNM分期、远隔脏器转和手术方式，见表2。

表2 影响胰腺癌预后的多因素Cox比例风险回归结果

2.4 死亡风险方程 根据多因素Cox回归结果，建立死亡风险方程，h(t，X)/h0(t)=EXP〔1.261淋巴结转移 +0.427(TNM分期=Ⅱ期)+0.630(TNM分期=Ⅲ期)+0.717(TNM分期=Ⅳ期)+1.652远隔脏器转 +0.765手术方式〕，其中EXP(X)为死亡风险指数，计算每个病例的风险指数值，在第25和75百分位截取分为预后良、中和差三组，三组累计生存率比较:Log Rank 检验(Mantel-Cox)χ2=12.602，P=0.002，Breslow 检验 (Generalized Wilcoxon)χ2=12.602，P=0.001。

3 讨论

消化道肿瘤(如胃癌、结肠癌等)术后长期生存率均比以前有明显提高完全得益于诊治技术的进步，而唯独胰腺癌生存状况没有明显改善，其因在于:胰腺的解剖位置深在，胰腺癌早期症状隐匿和非特异，使得85%胰腺癌确诊时处于进展期〔2〕，即使切除了肿瘤，多数术后也很快出现远处转移和复发。徐克成等〔3〕研究显示胰腺癌 6，12，18，36 个月的生存率仅 35.6%，20.3%，15.9%和 6.2%。本资料 1、2、3年生存率分别是33.90%、19.10%和12.20%，且术后7～9个月死亡风险最高，说明胰腺癌患者预后极差。

影响预后的因素有:手术时的TNM分期、肿瘤大小〔4〕、年龄〔5〕、黄疸、腹水、术前肿瘤标记物(CA19-9)和胰腺单克隆2型抗体(DUPAN-2)水平同时升高〔6〕、血管内皮生长因子(VEGF)〔7〕、脱氧诱导因子-1 α (HIF-1α)，脱乙酰基酶 1 等表达水平〔8〕、肿瘤内微血管密度参数〔9〕等。本组资料单因素分析表明:肿瘤越大、胰周浸润、淋巴结转移、远隔脏器转移、高TNM分期、低组织分化者预后不良，根治性手术方式和术后化疗可在一定程度上改善患者的预后。当多种因素共存于同一个体时，由于各因素间的作用交织嵌套，为了明确单一因素对胰腺癌手术预后影响的权重，并剔除混杂或重叠因素，本研究结果显示淋巴结转移、TNM分期、远隔脏器转移和手术方式是影响胰腺癌术后预后的最显著因素。

几乎所有研究表明，有淋巴结转移的胰腺癌患者，预后差于未转移者〔10〕。这一点在其他部位肿瘤也得到了肯定。本组资料在校正了其他影响因素后，有淋巴结转移者死亡的风险是无淋巴结转移者的 3.529倍(95%CI:2.302～5.410，P=0.000)。因此，术中应进行广泛的淋巴结廓清以获得真正的显微镜下的根治性切除，以改善预后〔11〕。但问题是如何确认是否存在淋巴结转移，推荐术中冰冻切片应作为常规检查项目，由此可避免早期复发和转移，提高生存期。

TNM分期是一个公认的影响胰腺癌预后的独立因素，早期胰腺癌的生存期远长于晚期患者。洪国斌等〔12〕对102例胰腺癌的Cox风险分析证明:Ⅳ期患者死亡风险是Ⅲ期患者的11.340倍(95%CI:5.862～21.940)，这就要求我们尽可能早发现、早诊断，以求得尽早的治疗时间和最佳的治疗效果。

国外资料表明胰腺癌就诊时有50%发生了肝、腹膜等远隔脏器的转移，通过血行播散而远隔转移者突出影响胰腺癌患者术后预后。本资料发生远处转移者共56例，死亡风险是无转移者的5.220倍(95%CI:3.316～8.217)，支持相关研究结果〔13〕。其预后不良的原因在于丧失了根治手术机会。VEGF是癌症患者血行播散的重要原因，胰腺癌常有VEGF及其受体的过度表达〔14〕，从而形成新的转移灶，导致术后复发。

目前为止，手术治疗仍是根治胰腺癌的首选。只有根治性切除肿瘤组织，才可能获得较长的生存时间。关于手术方式与预后的关系尚无一致的研究结果〔15，16〕。本资料姑息性手术死亡的风险是根治术的2.148倍，P=0.001，总体来看姑息性治疗的患者，生存时间很少超过10个月。胰腺癌根治性手术是将可疑转移淋巴结一并清扫，无癌细胞残留，即切除边缘组织学检查肿瘤细胞阴性。姑息性手术是因为术时癌肿较晚，癌细胞有远隔脏器转移，为缓解症状所实行的暂行方法，相对于根治术，因为有癌细胞残留，术后复发的可能性增加〔17〕。由此提示早期诊断行根治术是延长生存时间的可行办法。

本资料单因素分析中肿瘤大小、胰周浸润、分化程度和术后化疗与预后相关联，多因素分析时未能入选，但并不能认为这些因素对预后的影响不重要，可能是这些因素与独立因素有高度共线性，多因素分析时的作用强度减弱。有关这些因素对预后的影响作用仍然需要进一步研究佐证。本研究尚有很多影响预后的因素没有涉及，如肿瘤细胞中的DNA含量，手术医师的手术技巧，MT1-MMP和 MMP-2表达〔18〕，乙酰肝素酶表达〔19〕等。随着生命科学特别是分子生物学的飞速发展，人们需要重新审视胰腺肿瘤的生存情况，其预后也需要纳入新的元素进行分析。

1 南克俊，韩 明，隋晨光，等.胰腺癌预后的多因素分析〔J〕.第四军医大学学报，2003;24(10):953-5.

2 胡先贵.努力提高胰腺癌术后长期生存率〔J〕.第二军医大学学报，2005;26(8):842-4.

3 徐克成，牛立志，刘超英，等.改善胰腺癌预后的探索〔J〕.胰腺病学，2004;4(1):46-8.

4 Lim JE，Chien MW，Earle CC.Prognostic factors following curative resection for pancreatic adenocarcinoma:a population-based，linked database analysis of 396 patients〔J〕.Ann Surg，2003;237(1):74-85.

5 Muscari F，Suc B，Kirzin S，et al.Risk factors for mortality and intra-abdominal complications after pancreatoduodenectomy:multivariate analysis in 300 patients〔J〕.Surgery，2006;139(5):591-8.

6 Shibata K，Iwaki K，Kai S，et al.Increased levels of both carbohydrate antigen 19-9 and duke pancreatic monoclonal antigen type 2 reflect postoperative prognosis in patients with pancreatic carcinoma〔J〕.Pancreas，2009;38(6):619-24.

7 Tawada K，Ishihara T，Kobayashi A，et al.Quantitative analysis of vascular endothelial growth factor in liver metastases from pancreatic carcinoma as a predictor of chemotherapeutic effect and prognosis〔J〕.Clin Cancer Res，2008;14(22):7438-843.

8 Miyake K，Yoshizumi T，Imura S，et al.Expression of hypoxia-inducible factor-1alpha，histone deacetylase 1，and metastasis-associated protein 1 in pancreatic carcinoma:correlation with poor prognosis with possible regulation〔J〕.Pancreas，2008;36(3):1-9.

9 Giannopoulos G，Kavantzas N，Parasi A，et al.Morphometric microvascular characteristics in the prognosis of pancreatic and ampullary carcinoma〔J〕.Pancreas，2007;35(1):47-52.

10 肖 志，石 欣.影响胰腺癌病人预后的因素研究进展〔J〕.实用肿瘤学杂志，2008;22(2):173-6.

11 Shimada K，Sakamoto Y，Sano T，et al.The role of paraaortic lymph node involvement on early recurrence and survival after macroscopic curative resection with extended lymphadenectomy for pancreatic carcinoma〔J〕.J Am Coll Surg，2006;203(3):345-52.

12 洪国斌，周经兴，梁碧玲.影响中晚期胰腺癌预后因素的Cox回归分析〔J〕.循证医学，2006;6(3):164-6.

13 唐瑞峰，张风瑞，彭 利，等.胰腺癌术后预后因素的探讨〔J〕.肝胆外科杂志，2005;13(1):21-3.

14 Beckermann BM，Kallifatidis G，Groth A，et al.VEGF expression by mesenchymal stem cells contributes to angiogenesis in pancreatic carcinoma〔J〕.Br J Cancer，2008;99(4):622-31.

15 Farnell MB，Aranha GV，Nimura Y，et al.The role of extended lymphadenectomy for adenocarcinoma of the head of the pancreas:strength of the evidence〔J〕.Gastrointest Surg，2008;12(4):651-66.

16 Farnell MB，Pearson RK，Sarr MG，et al.A prospective randomized trial comparing standard pancreatoduodenectomy with pancreatoduodenectomy with extended lymphadenectomy in resectable pancreatic head adenocarcinoma〔J〕.Surgery，2005;138(4):618-28.

17 崔建峰，汤礼军，田伏洲.103例胰腺癌患者预后的多因素Cox模型分析〔J〕.解放军医学杂志，2006;31(11):11-21.

18 李玉军，张 伟.胰腺癌MT1-MMP和MMP-2表达与神经浸润、转移及预后关系〔J〕.临床与实验病理学杂志，2008;24(3):287-98.

19 刘华敏，李玉军，梁 军，等.胰腺癌组织乙酰肝素酶表达及其与肿瘤血管形成及预后关系的研究〔J〕.中华肿瘤防治杂志，2008;15(2):134-7.