化疗同期胸部三维放射治疗Ⅳ期非小细胞肺癌的可行性研究

张 波 卢 冰 苏胜发 胡银祥 欧阳伟炜 栗蕙芹 王 刚 龙金华

Ⅳ期非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)含铂两药联合方案可使生存状态良好(PS 0～1)的 IV 期 NSCLC 在生存和生活质量中获益［1，2］。由于NSCLC治疗中三维放疗比二维放疗更具优势［3］，基于化疗的同期三维放射治疗IV期病例可能在生存和生存质量上获益［4，5］，但对已经存在远处转移、肿瘤负荷大、联合治疗毒性增加的综合治疗模式是否具有广泛的适用性，为此本中心对一项前瞻性结果的依从性进行探索。

1 材料与方法

1.1 入组标准

经病理或细胞学确诊、初治、临床分期(UICC 2002分期)为IV期的NSCLC;年龄18～80岁，KPS≥70分;脑转移时神志清楚;肺内转移不影响肺功能，FEV1＞50%;骨转移时无严重影响生存质量的不可逆事件发生(如病理性骨折等);血常规、肝、肾功能及心脏功能基本正常;无放疗、化疗禁忌证;预计至少完成2周期化疗，4～6周期为完成系统化疗;按照63Gy剂量包括98% ～100%计划靶区、70Gy剂量包括95%～100%肿瘤靶区、V20≤35%可以完成放疗计划设计;治疗前签署知情同意书(化疗同期三维放疗);患者对接受的治疗和随访有良好的依从性。

1.2 治疗前评估和治疗后评价

完成病理诊断、体格检查、胸部增强 CT、头颅MRI(平扫或增强)或增强CT、肝脏、肾上腺B超或增强CT、全身骨核素扫描并放射性浓聚区增加MRI扫描、肝肾功能和血常规检查、肺功能检测后进行临床分期为IV期。治疗后除全身骨核素扫描并放射性浓聚区增加MRI扫描不作为常规检查外，其它项目与治疗前评估相同;胸内局部病灶按WHO标准，放疗后30d内评价近期疗效;治疗后重新评价KPS评分。

1.3 临床资料

2003年1月至2010年7月共入组201例，男﹕女为3∶1;中位年龄60岁;远处转移器官包括骨骼、肺、脑、肝脏、肾上腺、皮下、甲状腺和引流区外淋巴结，单个器官转移121例(60%)、≥2个多器官转移80例(40%)。完成1周期化疗的19例不进行生存统计，而进行治疗毒性分析，全组182例进行生存分析。

1.4 化疗计划

以铂类为基础的二药联合化疗方案，铂类药物和剂量为顺铂(Cisplatin，P)80～100 mg/m2，均分于d2～4 或卡铂(Cabaplatin，C)300 ～350 mg/m2、d2;联合药物紫杉醇(Paclitaxel，T)为140 ～170 mg/m2、d1;多西紫杉醇(Docetaxel，D)为60～75 mg/m2、d1;NVB(N)为25mg/m2、d1，8。每周期21 ～28d。全组应用 TP/TC、DP/DC、NP 和其它方案分别为 83、103、5、10 例。化疗周期数为 1、2、3、4、5 周期分别为 19、45、44、89、4例。化疗总周期数为617周期，中位周期数为3周期。

1.5 放射治疗

放疗选择直线加速器6MV-X射线，化疗同期放疗;采用ADAC pinnacle系统给予4～8个共面或非共面射野完成放疗计划设计;原发病灶靶区(gross tumor volume，GTV)勾画包括肺原发病灶、浸润区和引流区转移淋巴结，GTV外扩9～11mm形成计划靶区(planning target volume，PTV);三维适形放疗(three-dimensional conformal radiation therapy，3DCRT)和调强适形放射治疗(intensity modulated radiation therapy，IMRT)为非随机选择;确定处方剂量为GTV剂量(DTGTV)，计划评估要求100%处方剂量，包括100%GTV、90%处方剂量(PTV剂量，DTPTV)包括98% ～100%PTV;正常全肺体积为全肺体积减GTV，要求V20≤35%;原发灶放疗的剂量分割为后程加速超分割(首程36～40Gy，2Gy/(f·d)，5d/w;后程 1.5Gy/f，2f/d，间隔 6h，5d/w至处方剂量);远地转移病灶放疗采用三维适形和二维大分割放疗。全组3DCRT和IMRT分别为114例和87例;原发肿瘤的计划靶区剂量(DTPTV)为9 ～72Gy，其中9 ～25.2Gy、27 ～34.2Gy、36 ～44.1Gy、45 ～53.1Gy、54～62.1Gy和63～72Gy(DTPTV≥63Gy)分别为18、14、26、11、39、93 例;转移病灶接受放疗 138 例，分割剂量为 3～10Gy/f，f/d，5f/w，肿瘤剂量为 20～60Gy。

1.6 放疗执行时间和顺序

原发病灶放疗在化疗同期进行，同时或顺序进行转移病灶放疗;如有脑转移或引起严重症状的转移灶，则在化疗的第一周期先进行脑转移或严重症状转移灶照射后再按先后顺序进行原发病灶和其它转移病灶放疗。

1.7 疗程定义及毒性记录

定义疗后KPS降低≥10%为生存状态降低，稳定和增加10%以上为生存状态改善;4～5周期化疗同期胸部三维放疗DTPTV≥63Gy为完整治疗;4～5周期化疗同期胸部三维放疗DTPTV＜63Gy为系统化疗;2～3周期化疗同期胸部三维放疗DTPTV≥63Gy为足量放疗;2～3周期化疗同期胸部三维放疗DTPTV＜63Gy为缺陷治疗;1周期化疗同期胸部三维放疗DTPTV≥63Gy为单纯放疗;1周期化疗同期胸部三维放疗DTPTV＜63Gy为未治疗。按WHO标准记录疗程中最严重的血液学和非血液学毒性;采用NCI-CTC 3.0治疗中评价放射性食管炎和放疗后90d内评价放射性肺炎。

1.8 随访和统计学分析

最后随访时间为2011年1月，随访率97.5%。统计处理采用SPSS 15.0统计软件包完成。生存率、中位生存期的计算和比较分别采用Life Table和Kaplan-Meier法;Cox多因素回归分析治疗后KPS变化、病理类型、性别和年龄等变量对生存的影响;P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 疗程完成情况

全组未出现因严重、不可耐受的客观化疗毒性和急性放射性损伤终止治疗的病例。未完成4～5周期化疗或DTPTV≥63Gy放疗的原因主要是经济状况、初步治疗有效后拒绝继续治疗、主观拒绝耐受化疗所致Ⅱ～Ⅲ级毒性和II级放射性食管炎终止治疗、主观拒绝继续治疗而原因不明、不愿耐受毒性继续化疗而完成放疗等。疗程完成情况见表1。

表1 Ⅳ期NSCLC化疗同期三维放疗的疗程完成情况

2.2 疗程不同完成情况的生存率比较

182例中完整治疗显著延长生存时间(χ2=25.369，P=0.000);足量放疗与系统化疗、缺陷治疗间的生存差异无统计学意义(χ2=3.369，P=0.186)，但图中表现出前者的曲线一直与其它两种治疗的曲线分离。见图1a、1b。

2.3 治疗毒性反应

201例的Ⅱ～Ⅲ级胃肠道毒性为45%，无Ⅳ级毒性;Ⅲ～ Ⅳ级 WBC、PLt、Hb 分别为 35%、18%、15%;Ⅱ～Ⅲ级放射性肺炎和食管炎分别为9.5%和13.4%。见表2。

表2 Ⅳ期NSCLC化疗同期三维放疗的治疗相关毒性(n)

2.4 疗程前后KPS变化对生存的影响

由表3可见，完整治疗、系统化疗、足量放疗、缺陷治疗后KPS降低分别占6.3%、24.1%、17.9%和28.1%，治疗后KPS改善、KPS降低≥10病例的中位生存期分别为 12、4 月(见图 2，χ2=78.452，P=0.000)，Cox多因素回归分析显示治疗后KPS变化(B=1.268，P=0.000)对生存有显著影响;而性别、年龄、病理类型和胸内病灶剂量等差异无统计学意义(P ＞0.05)。

表3 201例IV期NSCLC化疗同期胸部三维放射治疗后KPS变化情况

图2 治疗后KPS改善者生存期显著延长的生存曲线

3 讨论

IV期NSCLC一直被认为以系统化疗为主进行治疗，可以显著提高患者生存率和生活质量［6］，但已达到平台期。IV期 NSCLC远处转移存在多样性［7，8］，单一系统化疗为主的治疗模式很难解决转移的多样性问题。

对胸部放疗的共识主要是咯血、咳嗽、胸痛和呼吸困难等的减症治疗优势，近10年的前瞻性研究限制于单纯二维放疗病例，并逐渐形成短疗程、大分割、低处方剂量的放疗方式，但是否能延长生存期仍存在巨大的争议［9，10］。Henry［11］系统回顾分析认为，过去关于IV期NSCLC胸部放疗的临床研究存在的缺陷之一是排除化疗病例，提出化疗使患者获益已经肯定，放疗研究应该基于系统化疗基础上，放化综合治疗可能更为合理，有利于延长患者生存期。有学者对1996～2005年Ⅳ期NSCLC胸部病灶二维单纯放疗的13项随机研究，结果显示局部高剂量组更好改善症状、延长1年生存率。说明部分患者在生存上从局部病灶的根治或有效治疗疗效中获益［12］。付和谊等的一项回顾性分析［4］显示化疗同期胸部三维放疗的生存期较单纯化疗、同期二维放疗显著延长。从本组生存率结果分析(表1)，完整治疗、足量放疗、系统化疗的生存期绝对值不低于单一系统化疗的7.4～8.1月、31% ～33%、11% ～13%［13，14］，而且完整治疗的生存期较足量放疗、系统化疗、缺陷治疗显著延长(图1a，P=0.000)，后3种治疗的生存期差异无统计学意义(P=0.186)，提示基于系统化疗的胸部三维放疗可提高原发肿瘤局部控制率而改善生存的可能性。

众所周知，同期放化疗成为局部晚期NSCLC标准的综合治疗模式，虽然治疗毒性较单纯化疗增加，但可以接受，依从性良好［15］。对肿瘤负荷较大的IV期NSCLC是否可以通过这种优势互补的同期放化综合治疗模式争取生存益处，治疗毒性可接受。本研究根据局部晚期NSCLC原发灶剂量递增研究显示69.9Gy局部控制率最佳的提示［16］，设计放疗处方剂量，化疗要求完成2周期以上。结果显示，201例的Ⅲ～Ⅳ级 WBC、PLt、Hb分别为 35%、18%、15%，Ⅱ ～Ⅲ级胃肠道毒性为45%，血液学和胃肠道毒性无明显增加［17］;Ⅱ ～Ⅲ级放射性肺炎和食管炎分别为9.5% 和 13.4% ，放射性损伤可以接受［15，16］。从完成治疗情况分析，完整治疗、足量放疗、系统化疗、缺陷治疗、未治疗分别为32.0%、14.0%、14.3%、30.3%、9.0%，显示三分之一的病例可以完成完整治疗，以争取最大的生存获益;28.3%患者可以完成基本治疗疗程，30.3%不能完成治疗但生存差异不显著(P=0.186)，9.0%不接受治疗，显示化疗同期三维放射治疗IV期NSCLC的综合治疗模式总体安全可耐受。

但可分析生存的182例中KPS降低为18.7%，不论完成治疗与否其生存率显著降低(P=0.000)，尤其是Cox多因素回归分析结果显示显著影响生存期(P=0.000)，提示在IV期NSCLC治疗计划执行过程中，当治疗及其相关毒性处理不能改善患者生存状态时，虽然放疗、化疗毒性主要评价为II级、Ⅱ～Ⅲ级且可恢复，但仍可能造成过度治疗而显著降低生活质量和生存期，应该在疗程中引起高度重视。

综上所述，化疗同期胸部三维放疗IV期NSCLC的综合治疗模式安全可耐受，不显著增加治疗毒性，完整治疗可能提高生存期，治疗毒性引起的治疗后生存状态降低严重影响生存，应该在疗程中高度重视。

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