广泛性焦虑症的治疗进展

汪春运

当评价广泛性焦虑症GAD 疗效时，临床疗效总评量表(CGI)的疗效总评≤2分(有非常多或许多改善)或汉密尔顿焦虑量表(HAMA)分值下降50%定义为有效;HAMA分值≤7分(无或很少焦虑)定义为缓解;不符合GAD 诊断标准(症状消退)，各方面生活均回到病前功能，定义为恢复［1］。

1 普通GAD的治疗

1.1 抗抑郁药

1.1.1 三环抗抑郁药 随机对照研究发现，丙咪嗪治疗GAD的疗效优于安慰剂，像苯二氮艹卓类药物(BZDs)一样有效，其中对反刍性担心特别有效［1］。但三环抗抑郁药不良反应大，目前已不广泛使用［2］。

1.1.2 文拉法辛 是美国食品药品管理局批准治疗GAD的第一种抗抑郁药。文拉法辛缓释剂治疗GAD 病人的有效率比安慰剂高(67%:44%)，缓解率也高(63%:9%)［1］。

1.1.3 度洛西汀 度洛西汀和文拉法辛都是5－羟色胺(5－HT)和去甲肾上腺素(NE)双回收抑制剂，但度洛西汀的5－HT 回收抑制=NE 回收抑制，而文拉法辛的5－HT 回收抑制＞NE 回收抑制。美国食品药品管理局于2007年批准度洛西汀治疗GAD。3项研究用度洛西汀灵活剂量(60～120mg/d)治疗GAD10 周，其中2项研究与安慰剂和文拉法辛比较，结果发现，度洛西汀和文拉法辛比安慰剂显著改善HAMA 总分和Sheehan 残疾量表评分。度洛西汀的疗效在第1 周时就与安慰剂分离，而文拉法辛的疗效则到第2 周才与安慰剂分离［3］。提示度洛西汀比文拉法辛起效快。

1.1.4 帕罗西汀 美国食品药品管理局已批准帕罗西汀治疗GAD。帕罗西汀治疗GAD的有效率比安慰剂高(62%～68%:46%～47%)，缓 解 率 也 高(30%～60%:20%～22%)［1］。

1.1.5 舍曲林 帕罗西汀治疗GAD的疗效较为明确。一项对照试验表明，舍曲林治疗GAD的疗效与帕罗西汀无显著差异，提示舍曲林治疗GAD 也有效［1］。

1.1.6 艾司西酞普兰 美国食品药品管理局已批准艾司西酞普兰治疗焦虑症［2］。几项研究表明，艾司西酞普兰治疗GAD的有效率比安慰剂高(43%～48%:33%)，但另一项研究认为两药等效［1］。

1.2 BZDs

1.2.1 性能 已证明，阿普唑仑、嗅安定、氯羟安定和安定治疗GAD 有效，效量类似认知行为治疗(CBT)，1 周显效，主要是减轻躯体症状而不是反刍性担心，但到治疗4～6 周时，BZDs的效应与安慰剂无显著差异。尽管氯硝西泮治疗GAD的随机对照研究尚不可用，但临床上已被广泛使用［1］。

1.2.2 滥用 一项研究检查了2440例医疗补助方案病人，这些病人因各种原因服BZDs 至少2年，安定等效剂量仅为10mg/d，逐渐增至高剂量率仅为1.6%［2］。故BZDs 滥用的危险性可能被夸大。尽管酒精和其他物质滥用者易感BZDs滥用，但无酒精或其他物质滥用者则不易感BZDs 滥用。

1.3 丁螺环酮

几个研究证明，丁螺环酮对GAD 有益，但效果不大一致，不像期望的效果那样强。不如文拉法辛缓释剂或羟嗪有效，既往用过BZDs的病人再服丁螺环酮，效果较差［1］。目前，丁螺环酮很少单用于GAD，仅作为惊恐障碍、GAD 或社交恐怖症和共患抑郁症的强化治疗，并用于抗抑郁药引起的性功能障碍［2］。

1.3.1 比安定 4 周双盲试验显示，安定和丁螺环酮治疗GAD 比安慰剂显著有效(P＜0.001)，在治疗4 周末，HAMA总分平均下降安定组为11.5分，丁螺环酮组为9.7分，安慰剂组为3.7分，安定对躯体症状更有效，丁螺环酮对认知和人际问题更有效［3］。

1.3.2 比阿普唑仑 对94例门诊病人的6 周、双盲、随机试验表明，阿普唑仑和丁螺环酮比安慰剂的HAMA 总分下降更多(P＜0.05)，其中服阿普唑仑治疗第1 周就明显有效，而丁螺环酮对则是逐渐起效［3］。

1.4 BZDs 与抗抑郁药治疗GAD的疗效比较(见表1)。

表1 BZDs 与抗抑郁药治疗GAD的疗效比较

1.5 GAD 共患抑郁症的治疗

1.5.1 丙咪嗪比安定 Rickels的安慰剂对照研究给230例GAD 病人服丙咪嗪、曲唑酮或安定治疗，结果发现，当GAD共患抑郁症时，丙咪嗪和曲唑酮比安定有效［3］。

1.5.2 文拉法辛比氟西汀 给共患或不共患GAD的重性抑郁症(MDD)病人进行双盲、安慰剂对照研究，结果发现，文拉法辛缓释剂比安慰剂治疗焦虑有效，而氟西汀则不比安慰剂有效［3］。提示文拉法辛比氟西汀治疗GAD 疗效好。

1.5.3 甲基吡啶铬比安慰剂 给15例不典型抑郁症病人进行8 周双盲、安慰剂－对照、随机临床试验，该样本的87%(N=13)为不典型抑郁症共患GAD，结果发现，共患样本服甲基吡啶铬比服安慰剂的有效率高(75%:40%，效量=0.71)，缓解率更高(75%:20%，效量=1.17)［3］。

1.5.4 回避药物 GAD 共患双相障碍的病人服抗抑郁药，可引起情感不稳、躁狂发作和循环发作［4］，应避免，必要时抗抑郁药加用心境稳定剂治疗［2］。

1.6 缓解和复燃因素

1.6.1 缓解因素 共患C 簇(如焦虑、回避、依赖、强迫性)人格障碍、与配偶或亲属关系差、共患MDD、伴场所恐怖的惊恐障碍或物质使用障碍的GAD 病人缓解率低，女性比男性缓解率低，但一旦女性缓解，则较少复燃［5］。起病年龄较大和心理社会损害较轻的GAD 病人缓解率高［5］。

1.6.2 复燃因素 ①未完全缓解:一项研究证明，未完全缓解比完全缓解的GAD 病人复燃率高［2］;②停药:GAD 治疗4～6 周就停抗焦虑药，1年内复燃率为60%～80%;治疗6个月突然中断丁螺环酮，1个月内复燃率为25%［3］。

2 难治性GAD的治疗

难治性GAD 可用BZDs 联合抗抑郁药治疗，或在BZDs或抗抑郁药基础上，添加抗抽搐药、不典型抗精神病药、治疗GAD的二线或三线抗抑郁药、利鲁唑、艾司佐匹克隆或羟嗪［2］。

2.1 抗抽搐药

2.1.1 普加巴林 普加巴林是一种α2δCa2+通道调节剂。几项大型、随机对照试验证明，普加巴林治疗GAD 比安慰剂有效，对精神和躯体症状效果都好［1］，第1 周起效，最终疗效与BZDs 相当。在欧洲，普加巴林已作为治疗GAD的适应证，但在美国，普加巴林不作为治疗GAD的适应证。

2.1.2 加巴贲丁 该药在结构上与普加巴林相当。病案报告加巴贲丁治疗GAD 有效，但随机对照研究加巴贲丁治疗GAD的效果不清楚［2］。

2.1.3 噻加宾 是一种选择性γ－氨基丁酸回收抑制剂，可增加突触γ－氨基丁酸可用性。一项随机对照研究证明，噻加宾治疗GAD 有效，但后来3项随机对照研究的联合分析未证明其有效，不支持噻加宾是一种广泛有效的抗焦虑药。

2.2 抗精神病药

临床医生相信，典型和不典型抗精神病药均可治疗焦虑。其中不典型抗精神病药阻断5－HT2A受体，抗焦虑，治疗第1～2 周就起效。但在美国，这种使用未获批准。

2.2.1 典型抗精神病药 典型抗精神病药已用于抗焦虑多年，美国食品药品管理局已批准三氟拉嗪短期治疗非精神病性焦虑，但因典型抗精神病药的锥体外系反应和迟发性运动障碍顾虑，临床上限制其使用。

2.2.2 利培酮 Brawman－Minter 等(2005)筛选40例用抗焦虑药至少4 周仍有症状的GAD 病人(HAMA 总分≥18分和临床大体印象严重度得分中度以上)，然后随机加服利培酮0.5～1.5mg/d 或安慰剂，治疗5 周，利培酮比安慰剂显著改善焦虑的核心症状，HAMA 总分及其精神焦虑因子分均下降(P分别等于0.034 和0.047)［6］。但Pandina 等(2007)研究并未发现利培酮与安慰剂有显著差异［7］。现认为，利培酮辅助治疗难治性GAD 可能有效［1］。

2.2.3 奥氮平 Pollack 等(2006)针对46例氟西汀20mg/d治疗6 周仍有症状的GAD 病人，随机加服奥氮平(8.7±7.1)mg/d(N=24)或安慰剂(N=22)，治疗6 周，奥氮平比安慰剂有效率高，缓解率倾向为高(P=0.1)［8］。故奥氮平辅助治疗难治性GAD 可能有效［1］。

2.2.4 奎硫平 Katzman 等(2008)针对40例传统药物治疗12 周(足量至少8 周)未缓解的GAD 病人，加用奎硫平平均386mg/d，治疗12 周，HAMA 总分显著下降(29.8±9.0:9.0±10.2，P＜0.001)，缓解率72%。但Simon 等(2008)却得到阴性研究结果［9］。看来，奎硫平有望成为难治性GAD的辅助药物［1］。

2.2.5 阿立哌唑 Hoge 等(2008)针对足量传统药物至少8周仍有症状的GAD(N=13)或惊恐障碍(N=10)成人，添加阿立哌唑治疗8 周，结果显著降低CGI 量表分(P＜0.001)，3例因镇静、胸部不适和坐立不安而分别断药，表明阿立哌唑辅助治疗GAD 可能有效［10］。

2.3 治疗GAD的二线或三线抗抑郁药

2.3.1 安非他酮缓释剂 随机对照研究表明，安非他酮缓释剂治疗GAD的缓解率比艾司西酞普兰高(63%:39%)，应对能力强［1］。

2.3.2 西酞普兰 一项回顾性病例系列发现，西酞普兰治疗GAD 病人，85%有效［1］。GAD 老人用西酞普兰治疗也有效［3］。

2.3.3 米氮平和曲唑酮 开放标签研究表明，GAD 病人服米氮平治疗，80%的有效。曲唑酮治疗GAD的功效类似于安定，但有思睡不良反应［1］。

2.4 其他药物

2.4.1 利鲁唑 临床前和临床证据表明，焦虑病人的谷氨酸能亢进，利鲁唑抑制突触前膜的谷氨酸释放，已用于治疗GAD的研究。18例门诊GAD 病人开放标签服利鲁唑，治疗8 周，67%的有效，44%的缓解。不良反应包括失眠、镇静、口干和恶心，有的肝酶一过性升高。因利鲁唑药价太贵，故很难推广使用［2］。

2.4.2 艾司佐匹克隆 许多GAD 病人有失眠，治疗失眠可改善焦虑。一项研究给GAD 病人先服SSRIs 艾司西酞普兰10 周，然后随机双盲添加艾司佐匹克隆(N=294)或安慰剂，治疗8 周，最后2 周又将艾司佐匹克隆换成安慰剂，结果发现，艾司佐匹克隆组比安慰剂组显著改善睡眠和白天功能(P＜0.05)，降低HAMA 总分，即使在剔除HAMA的睡眠项后依然如此(P＜0.05)，中断艾司佐匹克隆后，这种改善依然存在［2］。

2.4.3 羟嗪 随机对照试验发现，羟嗪治疗GAD的功效优于安慰剂，类似于丁螺环酮，但临床用药经验不足［1］。

2.5 剂量范围 国际精神药理系统规则方案提出了药物治疗GAD的剂量范围(见表2)。药物治疗应从该范围的下限开始，逐渐增至不良反应成为问题或见效为止。老人、内科疾病或正服其他药物的病人需谨慎使用。相反，难治性GAD的健康病人可能需较大剂量［3］。

3 选药顺序

加拿大精神病学会(2006)提出，治疗广泛性焦虑症(GAD)的一线药物为帕罗西汀、艾司西酞普兰、舍曲林或文拉法辛缓释剂。由于美国食品药品管理局(2007)已批准度洛西汀治疗GAD，相信到了2009年，加拿大精神病协会也会将之列为治疗GAD的一线药物;二线药物为阿普唑仑、嗅安定、氯羟安定、安定、安非他酮缓释剂、丁螺环酮、丙咪嗪和普加巴林;三线药物为米氮平、西酞普兰、曲唑酮、羟嗪、辅助用奥氮平和利培酮。不推荐用心得安，一项随机对照研究发现，心得安治疗GAD3 周，不比安慰剂更有效［1］。

表2 治疗GAD的剂量范围［3］

3.1 一线药物 当治疗GAD 时，先用一种一线药物，如部分有效，则加足剂量，评价依从性，如果足量足程(8～12周)，还是部分有效，或不良反应不能耐受，则换一种一线药物，如起初用一种SSRI，这时可换一种SSRI，或SSRIs［1］。

3.2 二线药物 尽管BZDs 是二线药物，但如果激越或焦虑严重，BZDs 可用于任何时间，能短期治疗最为理想，必要时照样用于长期治疗［1］。

3.3 三线药物 如果一线和二线药物已单用和联用过，也足量足程了，还是无效，应评价是否共患内科和精神疾病(如甲状腺机能减退、甲状腺机能亢进、隐蔽性物质滥用或双相障碍)，因为这些疾病可能影响疗效。如共患，同时治疗共患疾病，如不共患，可使用三线药物［1］。

4 CBT

4.1 认知干预的5个组分

4.1.1 教育 告诉病人，GAD 常见有担心和躯体症状;解释治疗GAD的CBT 程序;推荐有关的自助阅读资料。

4.1.2 评价“担心” GAD 病人相信“担心”有助于解决问题，故要评价“担心”的价值。例如，担心真的能解决问题吗?真的能为不幸做出准备吗?评价这些事件引起的伤害性，引起负面后果的可能性;评价不确定性、不可耐受性和完善性问题［1］。

4.1.3 面对(原译为暴露) ①对担心的事件进行形象性描述，想像害怕的灾难(如家人生病或死亡、经济灾难、工作或学习失败);②废除不现实的安全行为(如坚决要求家人打电话，说他已安全到达)，废除因担心而反复寻求保证;③学会耐受(而不是回避)焦虑体验［1］。

4.1.4 情感调节 ①GAD 病人对各种挑战都很担心，但不努力去解决问题，不寻找解决问题的方法，故解决问题的能力很差。针对这些挑战，医生应提供解决问题的方法;②GAD 病人过度唤醒，倾向晚睡晚起，故应处理好睡眠问题，安排适当的作息时间;③处理人际问题，但人际紧张者用CBT 效果较差;④关注生活方向和目标，有计划地享受生活，增加心理幸福感［1］。

4.1.5 预防复燃 当面对担心问题(如家人患重病、经济受威胁)时，准备应对即将到来的焦虑期［1］。

认知干预的核心可归为:①从认识上衰减担心;②用脱敏衰减担心;③用解决问题衰减担心;④用享乐衰减担心。

4.2 应用

4.2.1 用法 当治疗具体的GAD 病人时，经常只需用认知干预的一个组分。最近一项再分析提示，同时用2个以上的组分疗效更好。当CBT 治疗效果有限时，可加用药物治疗;当药物治疗效果有限时，可加用CBT 治疗［1］。目前无证据支持，需要CBT 联合药物去常规治疗GAD。

4.2.2 效果 再分析证明，CBT 治疗GAD 比不治疗和非特异性心理治疗有效，效量类似抗抑郁药。个体和团体CBT都有效，这种疗效倾向维持半年到2年［1］。

5 维持治疗

在12年期间，GAD的缓解率为58%(记作60%)，缓解以后又复发率为45%(记作1/2)，GAD 病人在12年内，74%(记作3/4)的时间都在疾病中度过［5］。故GAD 是一种波动性病程的慢性障碍，多数病人无长时间的缓解，需要维持治疗。

5.1 维持原则

5.1.1 维持时间 GAD 病情需要维持多长维持，就维持多长时间，严重慢性焦虑达许多年的病人，需要长期维持。如果无损害性不良反应、误用或物质滥用证据，可长期辅助维持BZDs，BZDs 治疗GAD 病情缓解后，至少维持1年。

5.1.2 停药风险 停药半年～1年，20%～40%的GAD 病人复燃，提示常需长期治疗。如果实在想停药，可每周减量10%～20%，此间加用CBT［1］。

5.2 维持种类

5.2.1 帕罗西汀 566例GAD 病人服帕罗西汀治疗8 周有效，然后随机分配服帕罗西汀或安慰剂24 周，结果帕罗西汀比安慰剂显著降低复燃率(11%:40%)［3］。

5.2.2 艾司西酞普兰 375例GAD 病人用艾司西酞普兰开放标签治疗12 周，有效，然后随机分配服艾司西酞普兰或安慰剂再治疗76 周(约1年半)，艾司西酞普兰组比安慰剂组显著降低复燃率(19%:56%)［3］。

5.2.3 文拉法辛 Mongomery 报告，GAD 病人服文拉法辛缓释剂治疗8 周，61%的不完全缓解，到治疗半年时完全缓解，而安慰剂仅39%的完全缓解［2］。

5.2.4 度洛西汀 GAD 病人用度洛西汀开放标签治疗16周，然后随机分配服度洛西汀或安慰剂26 周(约半年)，结果度洛西汀比安慰剂显著降低复燃率(14%:42%)［3］。

5.2.5 奎硫平 433例GAD 病人开放标签服奎硫平缓释剂4～8 周，然后随机分配服奎硫平缓释剂或安慰剂52 周(约1年)，结果奎硫平比安慰剂显著降低复燃率(11%:39%)［3］。上述研究表明，至少帕罗西汀、艾司西酞普兰、文拉法辛、度洛西汀和奎硫平对GAD 维持治疗有效。

5.3 不良反应 在治疗GAD 期间，几类药物的不良反应(见表3)。值得注意的是:SSRIs 对体重增加的可变效应，即有的引起体重增加，有的不引起体重增加，而在我们既往印象中，SSRIs 是不引起体重增加的。三环抗抑郁药在我们平常的印象中是引起镇静的，其实也可有激越效应。

表3 GAD 有效药物的主要不良反应［3］

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