尼莫地平治疗创伤性蛛网膜下腔出血的临床研究

王 毅 张建宁

脑血管痉挛（cereberal vasospasm，CVS）是颅脑损伤合并蛛网膜下腔出血（traumaticsubarachnoidhem⁃orrhage，t-SAH）继发缺血性脑梗死的主要原因[1]。创伤早期给予抗CVS治疗可改善微循环，防止外伤后脑缺血，减轻神经细胞的水肿损伤，进而改善颅脑损伤的治疗效果。尼莫地平是选择性脑血管平滑肌细胞膜钙离子拮抗剂，能有效防止钙超载，解除脑血管痉挛，增加脑血管流量，是防治CVS的理想药物。本研究通过评价尼莫地平治疗中、重型颅脑损伤合并t-SAH的效果，以期为临床应用预防CVS药物治疗t-SAH提供依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取天津医科大学总医院2008年3月—2010年2月收治的中、重型颅脑损伤合并t-SAH的患者92例。纳入标准：（1）急性闭合性颅脑损伤合并t-SAH。（2）伤后7 h内入院治疗。（3）入院后即刻行单侧侧脑室外引流术，放置脑脊液引流管监测侧脑室内压，据病情变化行或未行开颅血肿清除手术。（4）入院前头CT提示脑挫裂伤、t-SAH、合并或不合并脑内血肿。（5）入院时格拉斯哥昏迷评分（Glasgow coma scale，GCS）6~12分。排除标准：（1）合并有其他系统严重外伤。（2）心、脑血管疾病史。（3）血液系统疾病史。（4）严重肝肾功能不全、凝血障碍史。（5）入院时合并休克。（6）治疗期间血压较低，收缩压低于100 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。采用随机数字表法将入选的92例患者分为治疗组和对照组，每组46例。治疗组男26例，女20例，平均年龄（47.1±8.9）岁，入院时GCS（8.96±1.94）分，中转开颅手术21例；对照组男25例，女21例，年龄（46.5±9.2）岁，入院时GCS（8.80±1.73）分，中转开颅手术20例。2组患者性别构成（χ2=0.044）、年龄（t=0.318）、入院时GCS评分（t=0.417）及中转开颅手术所占百分数（χ2=0.044）差异均无统计学意义（均P>0.05）。

1.2 方法 对照组采用脱水降颅内压、营养神经、止血、抗纤溶、保持呼吸道通畅、吸氧、吸痰、预防应激性溃疡、预防感染等治疗，控制体温在38℃以下，早期给予营养支持并调节水电解质和酸碱平衡。治疗组在以上处理基础上于入院后立即给予尼莫地平注射液（德国Bayer公司，规格50 mL：10 mg），采用微量泵静脉推注，治疗开始2 h均按照2 mL/h速度给药，如无不良反应，对体质量≤70 kg者于2 h后速度改为4 mL/h；体质量>70 kg者于2~24 h速度改为4 mL/h，24 h后改为6 mL/h，静脉用药疗程14 d。后改为口服尼莫地平片（德国Bayer公司，规格30 mg/片），4次/d，60 mg/次，疗程7 d。如行开颅手术，术中清除血肿、妥善止血后，手术视野内以稀释后的尼莫地平注射液灌洗，灌洗液按温生理盐水(38℃~42℃)与尼莫地平注射液以20∶1的比例配制，灌洗10 min以上。

1.3 观察指标 观察并记录入院后第1、3、5、7、10、14、21天的GCS评分；使用HD-58 Codman颅内压监护仪（强生公司，美国）连续监测并记录颅内压7 d；分别于治疗前和治疗后第7、14、21天通过颞窗使用经颅多普勒（Transcranial Doppler，TCD）检测（2 MHz脉冲探头）伤侧大脑中动脉（MCA）的收缩峰流速（Vp），以Vp>120 cm/s为血管痉挛的标志[2]；伤后3个月随访记录格拉斯哥预后评分（Glasgow out⁃come scale，GOS）：恢复良好5分，中等残疾4分，严重残疾3分，持续植物状态2分，死亡1分。

1.4 统计学处理 应用SPSS 12.0统计软件，多时间点计量资料以±s表示，采用重复测量方差分析，计数资料分析采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组MCA的Vp比较 2组MCA的Vp差异有统计学意义（F分组=274.173，P<0.05），不同时间Vp的差异有统计学意义（F时间=601.416，P<0.05）。分组和时间交互作用有统计学意义（F交互=84.34，P<0.05），2组的Vp在治疗后均下降，在第7和14天，2组下降趋势差别较明显，见表1。治疗组的CVS发生率（7/46，15.22%）低于对照组（20/46，43.48%），差异有统计学意义（χ2=8.859，P<0.05）。

表 1 2组MCA的Vp比较 （n=46，cm/s，±s）

表 1 2组MCA的Vp比较 （n=46，cm/s，±s）

组别 治疗前 第7天 第14天 第21天治疗组对照组132.98±8.48 133.83±8.43 97.17±7.90 120.95±10.92 91.54±5.34 118.24±5.04 88.19±4.58 90.97±5.04

2.2 2组患者治疗期间GCS评分变化情况 2组GCS评分差异有统计学意义（F分组=9.475，P<0.05），不同时间GCS评分的差异有统计学意义（F时间=84.224，P<0.05），分组和时间的交互作用无统计学意义(F交互=2.237，P>0.05），2组患者在治疗期间的GCS变化均呈上升趋势，治疗组的开始上升时间早于对照组，见表2。

表2 2组治疗期间GCS评分变化 （n=46，分，±s）

表2 2组治疗期间GCS评分变化 （n=46，分，±s）

组别 第1天 第3天 第5天 第7天治疗组对照组8.96±1.94 8.80±1.73 9.07±1.87 8.89±1.73 9.52±1.76 9.32±1.78 10.37±1.97 9.30±1.66组别治疗组对照组第10天 第14天 第21天11.57±1.54 10.43±1.90 11.76±1.43 11.61±1.54 13.39±1.24 12.33±1.56

2.3 治疗期间颅内压监测值比较 2组颅内压差异有统计学意义（F分组=318.372，P<0.05），不同时间颅内压差异有统计学意义（F时间=76.892，P<0.05），分组和时间的交互作用有统计学意义（F交互=26.117，P<0.05），2组患者在治疗期间的颅内压变化均呈下降趋势，治疗组的开始下降时间早于对照组，见表3。

表3 2组患者治疗期间颅内压监测值（n=46，kPa，±s）

表3 2组患者治疗期间颅内压监测值（n=46，kPa，±s）

组别治疗组对照组第1天4.25±0.38 4.23±0.39第2天4.23±0.37 4.20±0.33第3天4.43±0.38 4.44±0.38第4天4.41±0.35 4.41±0.36组别治疗组对照组第5天3.67±0.54 4.24±0.38第6天2.88±0.46 3.64±0.53第7天1.99±0.31 2.93±0.48

2.4 2组患者预后评价 2组患者术后3个月随访进行GOS评分，治疗组预后不良者（14/46，30.43%）少于对照组（25/46，54.35%），差异有统计学意义（χ2=5.386，P<0.05）。

3 讨论

颅脑损伤合并t-SAH的患者出现CVS的比率为27%~50%[3-4]，CVS是中、重型颅脑损伤患者较多发生的征象之一,多预后不良，是颅脑外伤死亡和病残的主要原因之一。有研究显示，t-SAH出现CVS的时间多为伤后48 h，于5~7 d达到高峰[5]。因此，伤后早期干预对患者预后影响较大。本研究对治疗组患者早期给予抗CVS药物干预，收到较好的效果，伤后3个月预后不良率低于对照组。

t-SAH出现CVS主因为脑损伤早期大量钙离子进入脑神经细胞、胶质细胞、血管平滑肌细胞和微血管内皮细胞。由于细胞质中游离钙浓度异常升高造成CVS，导致脑缺血，脑缺血造成脑肿胀，脑肿胀可导致颅内压升高，颅内压的升高又会加重脑缺血。如此造成恶性循环，进一步加重了脑组织的损伤。因此，钙超载可能是导致神经元死亡的最后通路，保证伤后未受损的脑组织得到适当的血液供应，避免因缺血产生的不可逆性损害是改善疗效和预后的关键[6]。

尼莫地平是新一代二氢吡啶类钙离子拮抗剂，其良好的脂溶性可使其很好地透过血脑屏障，选择性作用于脑组织和脑血管平滑肌细胞膜上的受体依赖性钙通道，有效地调节钙离子流入细胞内，增强细胞内线粒体、内质网等钙库的摄取和储存作用，防止钙超载，保护神经元线粒体的完整性，提高脑细胞缺氧耐受性，解除CVS，增加脑血流量，改善微循环，使脑水肿、脑缺血、颅内高压与继发性脑损害减轻，从而保护脑组织，降低致残率，所以尼莫地平能明显减轻患者的头痛、呕吐、烦躁不安等症状，减少继发性脑损害的发生率[7]。

颅脑创伤早期是救治伤者的黄金时期。t-SAH早期的脑血管超微结构病理性改变主要在外膜，持续性CVS可导致中膜平滑肌变性坏死和纤维增生。因此，尼莫地平应早期使用，才可以有效扩张脑血管，阻止脑血管结构进一步变化[8]。本研究表明，治疗组早期应用尼莫地平治疗后，CVS发生率减低，MCA的Vp在治疗后改善，意识状态于治疗后第7 d开始恢复明显加快，颅内压降低明显且波动较小，3个月后的随访结果也明显好于对照组。综上，笔者认为早期应用尼莫地平可减少脑血管痉挛的发生或加重，加快病情的恢复，减少脑梗死的发生并改善预后。

[1]Hanlon RE,Demery JA,Kuczen C,et al.Effect of traumatic sub⁃arachnoid haemorrhage on neuropsychological profiles and vocation⁃al outcome following moderate or severe traumatic brain injury[J].Brain Inj,2005,19(4):257-262.

[2]楚胜华,袁先厚,陈卫国,等.经颅多谱勒监测尼莫地平对脑外伤后脑血管痉挛的作用[J].中华创伤杂志,2004,20(6):333-335.

[3]Okten A I,Gezercan Y,Ergun R.Traumatic subarachnoid hemor⁃rhage:a p rospective study of 58 cases[J].Ulus Travma Acil errahi Derg,2006,12(2):107-114.

[4]Oertel M,Boscardin WJ,Obrist WD,et al.Posttraumatic vaso⁃spasm:the epidemiology,severity,and time course of an underesti⁃mated phenomenon:a prospective study performed in 299 patients[J].J Neurosurg,2005,103(5):812-824.

[5]Armin SS,Colohan AR,Zhang JH.Traumatic subarachnoid hemor⁃rhage:our current understanding and its evolution over the past half century[J].Neurol Res,2006,28(4):445-452.

[6]Loele G,Cione E,Risoli A.Accelerrated photostability study of treti⁃noin and isotretinoin in liposome formulation[J].Int J Pharm,2005,293(1-2):251-260.

[7]吉康荣,陈琴,程里生,等.尼莫地平在重型颅脑损伤中的疗效分析[J].临床和实验医学杂志,2006,5（1）:64-65.

[8]郑巧瑛，顾翔，林云.尼莫同治疗重型颅脑损伤的疗效观察[J].中外医疗，2009，28(35)：86.