马来酸氨氯地平的合成研究

张道旭 李治乾

（黑龙江省哈尔滨市哈药集团制药六厂，黑龙江 哈尔滨 150000）

氨氯地平（amlodipine）商品名为络活喜（Norvase），化学名为3-乙基-5-甲基-2-（2-氨基乙氧基甲基）-4-（-2-氯苯基）-6-甲基-1，4-二氢-3，5-吡啶二羧酸酯，是美国辉瑞公司20世纪90年代开发的二氢吡啶类钙离子拮抗剂，主要用于高血压和心绞痛的治疗，并已成为治疗高血压病的首选药物，销售额居世界心血管类药物首位，其专利已于2007年到期。因此，开发技术路线合理、成本低廉的合成工艺具有重要的现实意义及广阔的国内外市场潜力。

图1

1 合成路线设计

迄今为止，根据文献报道[1-7]氨氯地平有多种合成工艺，但其工艺都存在一些不足之处，仍需进一步对其进行研究和改进。结合文献报道和生产实际，本文以常见的N-羟乙基邻苯二甲酰亚胺和4-氯乙酰乙酸乙酯为起始原料，选择以下路线（图1）来合成马来酸氨氯地平[1]。在氨氯地平的合成过程中，关键步骤是二氢吡啶环的成环反应，文献[8]报道收率较低，本文在此基础上做了一些改进，使这一步的收率达到了70%，总收率也提高到了47.5%，具有很大的工业化价值。

2 实验部分

熔点由SWG X-4型显微熔点仪（温度计未校正）测定；红外光谱由Nicolet Impact-410型红外光谱仪测定；核磁共振波谱由Bruker-AV-500 型核磁共振仪测定，TMS为内标；质谱由HP-5989A型质谱仪测定。

2.1 4-[（2-邻苯二甲酰亚胺）乙氧基]乙酰乙酸乙酯[2]的制备

氮气保护下将13.4g（0.2mol）氢化钠加入500mL三颈瓶中，搅拌下加入50mL四氢呋喃，降温至0℃。将150mL含有19.1g（0.1mol） N-羟乙基邻苯二甲酰亚胺的四氢呋喃溶液缓慢滴加到反应液中，控制温度在0℃左右。加毕，于室温下反应2h后再降温至0℃，搅拌下滴加50mL含有16.5g（0.1mol） 4-氯乙酰乙酸乙酯的四氢呋喃溶液，控制温度在0℃左右。加毕，于室温下反应，TLC跟踪反应至终点。减压回收四氢呋喃，得到油状物。再用冷却的1N盐酸调节pH值6.0～7.0，用乙酸乙酯萃取（30mL×3），合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，得棕色油状物29.4g（化合物2），HPLC法测定含量＞95%，收率87.7%。

2.2 2-邻氯苯亚甲基-4-[（2-邻苯二甲酰亚胺）乙氧基]乙酰乙酸乙酯[3]的制备

将29.4g（0.088mol）化合物2，12.4（0.088mol）邻氯苯甲醛和100mL异丙醇加入250mL圆底瓶中。于室温搅拌下加入1mL哌啶升温至40℃反应4h，再加入2mL冰乙酸反应1h。反应毕，减压回收异丙醇，得到油状物再加入100mL乙酸乙酯，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，得红褐色油状物34.6g（化合物3），HPLC法测定含量＞95%，收率84.6%。

2.3 4-（2-氯苯基）-3-乙氧羧酸-5-甲氧羧酸-6-甲基-2-[（2-邻苯二甲酰亚胺）乙氧基]-1，4-二氢吡啶[4]的制备

将34.6g（0.075mol）化合物3，8.7g（0.075mol） 3-氨基丁烯酸甲酯和100mL冰乙酸加入250mL圆底瓶中，再加入催化剂十六烷基三甲基溴化铵少量，室温下搅拌反应24h，有固体析出。过滤，干燥，得白色固体28.9g（化合物4），mp：145～147℃（文献[2]mp146.0～147.0℃），HPLC法测定含量＞98%，收率70.2%。

2.4 2-（2-氨基乙氧基甲基）-4-（2-氯苯基）-1，4-二氢-6-甲基-3-乙基酯-5-甲基酯-3，5-吡啶二羧酸[5]的制备

将28.9g（0.053mol）化合物4和150mL甲胺水溶液加入到250mL圆底瓶中，于室温下搅拌反应24h，有白色固体生成，过滤，水洗滤饼调pH值7.0～7.5，干燥的白色固体21.0g（化合物5），mp177～179℃（文献[9]mp 178.0～179.0℃），HPLC法测定含量＞99%，收率95.9%。

2.5 马来酸氨氯地平[1]的制备

将20g（0.049mol）化合物5和150mL乙酸乙酯加入到250mL三颈瓶中，搅拌下加入6.8g（0.059mol）马来酸。加毕，于室温下搅拌反应3h，静置、析晶、过滤，滤饼用少量乙醇洗涤，干燥，得白色固体24.6g（化合物1），mp172～174 ℃（文献[9]mp171.0～175.0℃），HPLC法测定含量＞99%，收率94.5%。IR （KBr）σ：3392、2946、1688、1658、1610、1480、1288、1210、1100、760/cm。结合1H-NMR确定其分子式为C24H29ClN2O9。

MS m/ z :525.9[M + H]+ 、547.9[M + Na]+ 。

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