131 I治疗甲状腺癌疗效的影响因素*

黄 勇,谢建平,李素平

(川北医学院附属医院核医学科,四川 南充 637000)

甲状腺癌在我国年发病率约为(5-7)/10万,占全身所有恶性肿瘤的1%-2%,占癌症死亡病例的0.5%,其共分4种类型, 即乳头状癌、滤泡癌、髓样癌和未分化癌,其中乳头状癌和滤泡状癌即分化型甲状腺癌约占85%。目前公认的甲状腺癌最佳治疗应分3个步骤:甲状腺外科全切+131I切除残余灶(治疗转移灶)+足量L-T4抑制治疗[1]。自1946年Marinelli等首次利用131I治疗甲状腺癌获得成功,131I治疗分化型甲状腺癌已有60 多年的历史。在临床实践过程中积累了丰富的经验,也发现了很多影响其疗效的因素,为客观评价治疗效果,现对其影响因素做一综述。

1 钠/碘同向转运体、甲状腺过氧化物酶对131 I疗效的影响

1.1 NIS对131I疗效的影响:NIS(钠/碘同向转运体)在分化型甲状腺癌中的表达是131I治疗的理论基础。研究证实甲状腺对131I的摄取量与NIS的表达量呈正相关,在正常甲状腺组织中有大量NIS的表达,甲状腺癌细胞中NIS的表达与其分化程度成正比,在分化型甲状腺乳头状癌和滤泡状癌中, NIS表达率分别为35%和44% ,而远处转移灶的NIS表达率为13% 。因此,直接用131I治疗远处转移灶作用有限[2]。

维甲酸是维生素A的代谢产物,具有抑制细胞增生和诱导细胞分化的作用,可以增加NIS的表达,恢复或提高肿瘤细胞的摄碘能力,从而拓宽131I治疗甲状腺癌的选择性。分化好的滤泡状癌和乳头状癌,在切除原发灶及全部甲状腺组织或用TSH刺激后, 80%以上有131I摄取,其转移灶的NIS表达可以显著增加[3]。

1.2 TPO基因的表达对131I疗效的影响:据Franke WG等报道, TPO(甲状腺过氧化物酶)基因的表达可有效抑制碘离子从细胞内流出。分化不良及未分化的甲状腺癌细胞缺少TPO基因的表达,使细胞内的碘快速流失,故131I在病灶组织内生物半衰期短,治疗效果不佳。研究表明,用TPO及NIS基因联合转染肿瘤细胞介导131I治疗可使病灶组织细胞内的131I有效半衰期延长。已有的资料充分显示了其临床应用的可行性,值得进一步研究并可能成为一种新的治疗方法[4]。另据报道, Li+亦能延长131I在病灶中的滞留时间,阻断甲状腺组织细胞对碘的释放[5]。因此, 碳酸锂也可以作为一种辅助治疗药物。

2 转移灶的部位、数量、大小对131 I疗效的影响

2.1 转移灶的部位对131I疗效的影响:甲状腺癌远处转移灶的主要好发部位依次为肺、骨、纵隔及软组织。转移灶的部位直接影响着131I的治疗效果。目前对转移灶的治疗主要是功能性甲状腺癌转移灶。据报道[6],131I对远处转移灶的治疗有效率为颈部淋巴结100%,纵隔64.3% ,肺转移61.4%,肝转移50% ,骨转移29.8% ,其他66%。淋巴结清扫术后的残余病灶对射线的敏感性高于体积大的、数量多的远处转移病灶,可能原因是免疫系统本身对射线有着较高的敏感性。肺内病变131I治疗有效率高,可能与肺内转移灶数量虽多,但通常体积较小、乏氧组织较少致使病灶摄入的131I有效半衰期较长有关。局限性骨转移特别是单发病灶, 手术切除加131I治疗对疼痛的缓解及骨病灶的消除有较好的疗效。病灶体积较大,131I治疗剂量后全身显像发现放射性分布缺损区,治疗效果差。然而对于有效率较低的骨转移,131I治疗后5年生存率仍有50%且生存期可达15年-18年[7]。广泛性骨转移患者在131I治疗后, 生活质量改善且生存期显著延长。此外,远处隐匿性转移灶131I比较容易消除,且治愈所需要的131I人均累积总剂量显著低于治愈其它转移类型所需的131I人均累积总剂量[8]。

2.2 转移灶的数量及大小对131I疗效的影响:统计表明,单发转移灶的疗效显著高于多发者。另外有作者认为[6]:转移灶大于4cm、弥漫性多处转移、出现临床症状和功能障碍、形态学改变、骨转移、脑转移、经过手术后的复发灶和转移灶等,均为疗效较差的因素。

3 年龄、性别和病理类型对131 I疗效的影响

3.1 患者的年龄是影响131I治疗甲状腺癌转移灶疗效的重要因素。据报道,小于40岁年龄组疗效明显好于超过40岁年龄组[9]。随着患者年龄的上升,131I治疗的治愈率和有效率均明显下降。一方面年轻的甲状腺癌患者其病程可能相对较短,所发现的转移灶处于较早期,而高年龄组则DTC转移灶潜伏的时间长;另一方面,年轻患者的免疫能力一般较强,对辐射伤害的修复能力也较强。同时,甲状腺癌组织可能和正常人体组织在辐射易感性方面存在年龄差别。

3.2 性别与131I疗效:各家意见不一,部分作者认为性别与131I疗效无明显的相关性[8,10]。而Cady B认为男性预后比女性差[11],余永利等则认为131I治疗后女性患者的复发率要高于男性患者[12]。

3.3 甲状腺癌的病理类型与131I疗效的关系:朱瑞森等报道312例甲状腺癌转移灶的131I治疗结果见表1。两者比较,差异无显著性。表明131I治疗疗效与病理类型关系不大。然而潘中允认为高分化型甲状腺癌预后最佳,其中乳头状甲状腺癌预后优于滤泡状甲状腺癌,可能因为后者多见于年长者,且多伴有远端转移[13]。

表1 312例分化型甲状腺癌转移灶131 I治疗效果(%)

4 131 I治疗的副反应及耐受性对疗效的影响

4.1131I治疗不良反应的严重程度对疗效有影响。大剂量131I治疗后,少数患者甲状旁腺、唾液腺分泌功能下降,部分患者肺功能会有不同程度影响,骨髓轻度抑制,甲状腺炎和消化道反应等[14-16],大部分症状轻微、可逆,无严重后遗症发生。但仍有个别长期接受131I治疗的患者,因出现白细胞低下、治疗间期咯血、合并肺部感染死亡而影响进一步治疗的报道, 因此需要针对各种不同的副反应,采取相应的措施以减少不良反应和严重并发症的发生率。

4.2 个体耐受性对131I的疗效有一定影响。疗效与残余灶和转移灶对131I的摄取及代谢密切相关[17-20]。首次治疗有效半衰期长于重复治疗,原因可能是重复治疗后病灶缩小并减少、131I的摄取相对降低,即多次治疗后残留甲状腺组织或转移灶可能出现131I摄取的耐受现象[21]。另外,目前存在着一种有争议的观点即关于诊断剂量的131I全身显像是否会引起顿抑效应,从而影响治疗效果。一般认为顿抑效应的关键是诊断剂量和诊疗的时间间隔[22]。

5 甲状腺外科术式对131 I疗效的影响

甲状腺癌外科术式分为:肿块切除、单侧腺叶切除、双侧腺叶切除。外科甲状腺癌全切根治术是宏观的相对概念,实际上为了避免损害甲状旁腺和喉返神经,都留有甲状腺残余组织。一般认为治疗转移灶的疗效与首次术后残余甲状腺组织多少有关,甲状腺残余灶摄取碘能力是转移灶 1000 倍以上[22],在手术后甲状腺组织残留较多的情况下,不仅其清甲治疗效果差,而且进入人体内的131I绝大部分被甲状腺组织摄取, 转移灶摄取的131I极少,产生的辐射剂量达不到有效的治疗目的,这可能是部分病人治疗效果较差的原因。所以外科切除甲状腺组织越彻底,131I清甲治疗效果就越好。

6 剂量及有效半衰期对131 I疗效的影响

131I治疗甲状腺癌的剂量有小剂量 1110MBq(30mci)法, 标准剂量法, 大剂量法 2775 -5550MBq(75-150mci)三种观点[23]。其中小剂量法对于残余甲状腺组织较多时去除率低, 易造成以后恶性肿瘤细胞碘结合率降低,并且为达到治愈目的患者需要多次用药,导致全身正常组织受照次数增多病程延长, 同时增加患者的经济负担。标准剂量法则是根据公式计算出应服用的131I剂量, 即去除剂量(μBq)=期望吸收剂量(cGy)×甲状腺重(g)×6.67/T1/2×131I摄取率(%)式中T1/2为有效半衰期,但实际操作中计算残存的甲状腺质量欠准确, 半衰期测定较为烦琐, 临床上应用起来较难推广[1]。自20世纪90年代以后应用较多的是大剂量法, 大剂量疗法不但疗程短,且每次治疗肿瘤的131I吸收剂量是小剂量的2倍-3 倍,所以治疗效果极好。并且此法可根据转移灶的部位适当增加剂量,这样一次去除成功率较高, 避免了患者因多次服药而导致全身正常组织受照过多, 同时达到治疗转移灶的目的。此外, Braverman认为大剂量碘治疗后进行的全身显像更容易发现复发或残留的甲状腺癌,而且还可以增加测定血清甲状腺球蛋白的价值.另外国外专家控制剂量因素是以骨髓瘤辐照剂量应低于2Gy,服药后48小时体内滞留量应小于4.44GBq(80mCi)以下。131I的有效半衰期与服药次数和年龄有负相关关系,与患者性别和服药量没有显著关系[24]。而有效半衰期越长一般治疗效果越好。

7 原发灶大小对131 I疗效的影响

相关资料报道颈部肿块直径小于1cm者用131I治疗均能100%消除;直径大于1cm-2cm者, 缩小显著,个别病例肿块消失;而直径大于2cm者疗效较差[25]。Mazzaterri等研究表明,原发灶直径大于1.5cm者,131I去除残余灶后 30 年的复发率为16%;死亡率为3%。因此我们推测,原发灶越小,可能肿瘤越处于较早期,此时瘤体可能仅限于病灶局部而未发生远处转移,因而术后行131I治疗的效果较好。

8 TSH水平对131 I疗效的影响

分化型甲状腺癌不论是全身显像还是放射性131I治疗,血清TSH值必须升高到一定水平,这是最基本又是最重要的先决条件[3,22]。对于最佳的TSH浓度,美国1996年版操作指南和国内操作规范均要求停用L-T44 周-6 周。但美国最新指南提出:TSH水平大于30mIU/L时,伴随着肿瘤对放射性碘的摄取增高。单次外源性TSH刺激试验提示, TSH水平在(51-82)mIU/L时可对甲状腺细胞达最大刺激。停止服用L-T43周可使90%以上患者的TSH升高大于30mIU/L以上。因此,对放射性碘治疗或需诊断测试者需停用T43周。即TSH值大于30m IU/L是目前认为的可以进行显像和治疗的水平。然而很多临床医生仍常规停用T44 周-6周,这会导致因不必要的长期停用T4所致甲状腺功能低下, 影响其 HR-QOL(Health-related Quality of Life), 并在升高 TSH的同时促进癌细胞的生长[25-27]。另外甲状腺切除的完整性是不可预测的,残留甲状腺组织的大量存在是TSH在2周-3周内不能大于30m IU/L的主要原因,对这一点必须充分认识。因此,不应该不加区分地全部停用4 周-6周。

综上所述,我们认为131I疗效的影响因素包括转移灶的部位、数量、大小、患者的年龄、以及对131I治疗的耐受性和毒副反应等。在治疗甲状腺癌术后的过程中必须充分认识这些影响因素,并以最佳的方法处理病人。同时131I治疗的首要条件在于病灶是否摄取131I、摄取程度及有效半衰期,治疗时尽可能提高病灶摄取131I的能力即靶/非靶比值,无疑将提高治疗的效果并降低对正常组织的损伤,这也是我们所期望的结果。在131I治疗甲状腺癌术后的实践中对于分化型甲状腺癌的治疗已取得了可喜的成绩。然而对于未分化甲状腺癌131I治疗的效果仍不能令人满意,目前实验室已经建立了NIS、TPO等基因联合转染技术与核素治疗相结合的方法,相信在不久的将来这种新技术将会给此类患者带来更大的福音。同时它也拓展了基因靶向治疗的内涵,为核素治疗提供了一条新的思路[4]。

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