替米考星微丸肠溶包衣的处方筛选

赵 林，曾忠良，张海浪，江金晒

(1.西南大学动物科技学院，重庆 400715;2.西南大学药学院，重庆 400715)

替米考星(Tilmicosin)是20世纪80年代英国开发的半合成大环内酯类畜禽专用抗生素，对G+和部分G－、霉形体、螺旋体等均有抑制作用，尤其是对多种支原体及螺旋体具有很强的抑制作用，临床上主要用于治疗胸膜肺炎放线杆菌、巴氏杆菌及霉形体引起的感染［1］。

包衣是药剂学中最常用的方法之一，药物经包衣后能达到以下几个优点:①掩盖药物的味道，减少不良刺激;②防潮、避光、增加药物稳定性;③可制成缓控释制剂，达到定时定位释放的目的;④克服配伍禁忌;⑤适合复方制剂的配伍等［2］。首先制备替米考星微丸丸芯，然后进行肠溶包衣，以期达到掩味、减少药物刺激等作用。本文探讨了不同的包衣处方对药物释放度的影响，从而确定了替米考星微丸肠溶制剂的最佳处方。

1 仪器与试药

1.1 试药 替米考星原料药(含量83.88%)，批号201001008，山东久隆精细化工有限公司;药用淀粉，批号200908001;药用糊精，批号200908001，山西驭龙药业辅料有限公司;羟丙基甲基纤维素，批号0811018，西安惠安纤维素化工有限公司;丙烯酸树脂Ⅱ，批号20090609，连云港鼎盛医药材料有限公司;丙烯酸树脂Ⅲ，批号20090718，浙江中维药业有限公司;邻苯二甲酸二乙酯，成都市科龙化工试剂厂;十二烷基硫酸钠，北京鼎国生物技术有限责任公司;盐酸，重庆化学试剂有限公司;磷酸三钠、无水乙醇及其他试剂均为分析纯。

1.2 仪器 E－50轴向单螺杆挤出机，CGC－350多功能滚圆机，重庆英格造粒包衣技术有限公司;RCZ－6B2型药物溶出仪，上海黄海药检仪器有限公司;U－1800紫外/可见分光光度计，日立公司;标准筛，浙江上虞市纱筛仪器厂。

2 方法与结果

2.1 载药丸芯的制备 按处方量称取药物与辅料，过100目筛，混合均匀，以1%羟丙基甲基纤维素为粘合剂制作软材，用孔径0.6 mm的筛孔以35 r/min的挤出速度挤出，挤出后在滚圆机内以600 r/min的速度滚转3 min，微丸于50℃干燥6 h。筛分后取20～30目的微丸作为合格的微丸。

2.2 包衣液的配制 称取处方量的丙烯酸树脂，加无水乙醇，磁力搅拌1 h使其溶解后，加入抗静电剂SDS和增塑剂邻苯二甲酸二乙酯。过滤备用。

2.3 包衣微丸的制备 将替米考星载药微丸置滚圆机内，设置转盘速度120 r/min，鼓风频率25 Hz，进风温度45℃，雾化压力0.1 MPa，蠕动泵流速6 mL/min，包衣结束后 40 ℃老化 4 h［3］。

2.4 包衣微丸释放度的测定［4］按《中国药典》2005年版二部附录 XD第二法方法1，先以0.1 moL/L盐酸溶液为溶出介质，2 h后加磷酸盐缓冲液调 pH 为 6.8，转速 100 r/min，温度(37±0.5)℃，定时取溶液5 mL，0.45 μm 滤过，同时补加溶出介质5 mL，用紫外分光光度法测替米考星的含量，计算累积释放度。

2.5 包衣液处方对替米考星肠溶微丸释放度的影响

2.5.1 考察不同丙烯酸树脂(Ⅱ和Ⅲ)比例对微丸释放度的影响 丙烯酸树脂Ⅱ在pH 6以上的介质中溶解，丙烯酸树脂Ⅲ在pH 7以上的介质中溶解。Ⅱ号树脂外观较差，低粘度，包衣时不易发生粘连。Ⅲ号树脂易成膜，光泽较好，但易粘连［5］。实际应用的是Ⅱ号和Ⅲ号一定比例的混和物。本实验考察了丙烯酸树脂Ⅱ和丙烯酸树脂Ⅲ不同比例(1∶1、2∶1、4∶1)对药物释放的影响。实验中固定SDS用量为聚合物的0.1%，邻苯二甲酸二乙酯用量为聚合物的20%，包衣增重20%。包衣结束后40℃烘箱中热处理4 h，考察包衣膜抗酸性及体外释放度，结果如图1所示。

图1 不同丙烯酸树脂Ⅱ、丙烯酸树脂Ⅲ比例替米考星肠溶微丸释放曲线

由图1可见，微丸包衣处方中丙烯酸树脂Ⅲ号比例的增加，药物的释放速度减慢，但是随着丙烯酸树脂Ⅲ的增加，微丸在包衣过程中的粘连也比较严重。本实验最终确定丙烯酸树脂Ⅱ和Ⅲ的合适比例为2∶1。

2.5.2 考察不同增塑剂用量对微丸释放度的影响用丙烯酸树脂包衣，必须加入增塑剂，以降低聚合物的最低成膜温度和玻璃化转变温度。固定丙烯酸树脂Ⅱ和丙烯酸树脂Ⅲ的比例为2∶1，包衣增重20%，SDS用量0.1%，增塑剂邻苯二甲酸二乙酯的用量(以占Ⅱ、Ⅲ号丙烯酸树脂聚合物量计)为20%、30%、40%，包衣微丸于40℃烘箱中热处理4 h，结果如图2所示。

图2 不同增塑剂用量替米考星肠溶微丸释放曲线

由图2可知，增塑剂的用量对药物在酸介质中的释放有显著的影响。随着增塑剂用量的增加，药物在酸介质中的的释放速度减慢。但是当增塑剂的用量为40%时，微丸在烘干过程中粘连严重。所以确定增塑剂的用量为30%。

2.5.3 考察不同抗静电剂SDS的用量对微丸释放度的影响 在包衣过程中出现了静电现象，为防止静电产生，分别加入相当于聚合物0.1%、0.2%、0.3%的十二烷基硫酸钠(SDS)作为抗静电剂。随着SDS用量增加，释放度增加，这是因为水溶性的SDS起到致孔作用，当SDS量达0.2%时，静电基本消失，因此选择加入0.2%SDS(图3)。

图3 不同抗静电剂用量替米考星肠溶微丸释放曲线

2.5.4 考察不同包衣增重对微丸释放度的影响包衣增重决定包衣薄膜的厚度，随着包衣厚度的增加，药物在酸中释放度减少。微丸的包衣增重以理论包衣增重计算。理论包衣增重=(包衣后质量－包衣前质量)/包衣前质量。固定丙烯酸树脂Ⅱ和Ⅲ的比例为2∶1，增塑剂用量30%，抗静电剂SDS用量0.2%，考察不同包衣增重(20%、25%、30%)对药物释放的影响，结果如图4所示。

图4 不同包衣增重替米考星肠溶微丸释放曲线

由图4可知，理论包衣增重达到20%时，微丸在酸中2 h释放度已经小于10%，符合《中国药典》对肠溶制剂的规定，所以选择包衣增重为20%。

3 小结与讨论

丙烯酸树脂是目前国内应用最广泛的包衣材料，具有安全、操作简单、干燥好、药物受湿热影响小、成本低、质量好等优点。实验采用丙烯酸树脂Ⅱ和丙烯酸树脂Ⅲ的适当比例及包衣增重来控制药物的释放速度。发现随着丙烯酸树脂Ⅲ用量的增加药物在酸中释放减慢，但是粘连也随之加重。丙烯酸树脂Ⅱ和Ⅲ在2∶1的比例时，药物释放稳定，微丸粘连也不严重。

采用丙烯酸树脂包衣需要增塑剂。增塑剂能增加成膜材料的可塑性，使其形成的膜柔软、韧性、不易破裂。增塑剂的用量增加，药物释放速度减慢，抗酸性增强。但是增塑剂用量加大，在微丸的烘干过程中易发生粘连。由于在包衣过程中产生了静电，微丸吸附在滚圆桶壁上，所以在包衣处方中加入抗静电剂十二烷基硫酸钠(SDS)。但是SDS是亲水性物质，起到致孔剂的作用，其用量加大会使药物释放速度加快。实验中加入0.2%的SDS时，静电基本消失。

本实验以挤出滚圆法制备了载药量10%的替米考星微丸，采用丙烯酸树脂进行肠溶包衣制备了替米考星肠溶微丸，达到了掩味、减少对人畜直接接触药物的伤害、减少药物之间以及与饲料中一些成分相互作用的目的。

［1］刘晓萍，赵恒寿.替米考星的研究新进展及应用［J］.四川畜牧兽医，2008，(4):33 －37.

［2］冯静波，武志勇，张晓驷.包衣技术在饲料添加剂中的应用研究［J］.江西饲料，2007，(5):56－57.

［3］刘 圣，陈礼明，田 莉，等.肠必清肠溶颗粒包衣处方及制备工艺研究［J］.中国药房，2005，16(20):1539 －1540.

［4］国家药典委员会.中国药典二部2005年版［M］.北京:化学工业出版社，2005:75.

［5］杜德才.肠溶包衣材料在药物制剂中的应用［J］.中国药业，2001，10(5):62.