血浆组织因子及其途径抑制物对急性心肌梗死患者雷帕霉素支架置入后血栓形成的影响

齐晓云，徐萍，杨洋，李春华，王万粮，东洋

（沈阳医学院沈洲医院心内科，沈阳 110002）

急诊经皮冠状动脉介入治疗（percutaneouscoronary intervention，PCI）已成为急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）再灌注治疗的首选方法。雷帕霉素支架（sirolimus-eluting stent，SES）能抑制血管内皮及平滑肌细胞增生，使再狭窄率下降至10%以内［1］，但同时也增加了支架内血栓形成这一梗死率和死亡率均极高的并发症的发生，给患者和社会带来了极大危害［2］。目前SES内血栓形成的确切病因尚不清楚，防治效果有限。组织因子（tissue factor，TF）作为外源性凝血途径的启动因子，起着触发凝血连锁反应的重要作用。组织因子途径抑制物（tissue factor pathway inhibitor，TFPI）作为外源性凝血途径的特异性抑制物，是体内主要的生理性抗凝物质，其在SES血栓形成中的作用国内外研究尚少。本研究旨在通过观察AMI患者直接介入治疗前后血浆TF、TFPI水平的变化，探讨TF、TFPI对SES内血栓形成的影响。

1 资料与方法

1.1 研究对象

2008年10月至2010年10月急诊于我院行直接经皮冠状动脉介入治疗的AMI患者149例，其中男 93例，女 56例，年龄 36~75岁，平均（59.6±10.3）岁，起病12 h内入院。AMI的诊断符合1979年世界卫生组织制定标准：（1）胸痛症状持续≥30 min；（2）心电图存在AMI动态演变过程；（3）心肌酶谱升高达正常高限2倍以上。存在上述2项者可诊断。排除标准：（1）肿瘤、感染、外伤、心肌病、心肌炎、妊娠、严重肝肾功能不全及结缔组织疾病；（2）不同意冠脉介入治疗或无法行介入治疗者。其中25例置入金属裸支架（bare metal stent，BMS，Tusnami泰尔茂公司），124例置入SES（Excel吉威公司）。

1.2 标本采集和检测

研究对象分别于入院确诊AMI后即刻、经皮冠状动脉介入治疗术后24 h、48 h和1周取外周静脉血2.7 mL，加3.8%枸橼酸钠0.3 mL（血∶抗凝剂，9∶1），血标本经2 500 r/min离心15 min后留取上层血浆，冻存在-40℃冰箱中备用。TF、TFPI检测采用ELISA方法，试剂盒由美国Diagnostic公司提供，按试剂盒说明操作。

1.3 经皮冠状动脉介入治疗

经右股动脉采用球囊导管及支架按常规指南标准操作行造影和经皮冠状动脉介入治疗。采血后口服阿司匹林300 mg、氯吡格雷600 mg，术前即刻股动脉鞘管内给予肝素100 U/kg、替罗非班10μg/kg。支架置入成功指支架完全覆盖靶病变并充分扩张至残余狭窄<20%。急性血栓形成发生于支架置入0~24 h以内；亚急性发生于术后24 h~30 d；迟发性发生于支架置入30 d后。确定支架血栓依据美国—欧洲学术研究协会的标准［3］：置入支架的冠状动脉供血区域发生急性Q波心肌梗死或突发心绞痛且冠脉造影证实支架内血栓存在。术后常规服用阿司匹林300 mg/d、氯吡格雷75 mg/d、静脉替罗非班0.15 μg·kg-1·min-148 h，在拔除动脉鞘管后给予低分子肝素钙（法安明，辉瑞公司）5 000 IU皮下注射，间隔12 h后再次注射，并常规使用冠心病二级预防药物。

1.4 统计学分析

采用SPSS11.0统计学软件，计量资料以x±s表示，两组比较采用t检验，组内治疗前后比较采用因素方差分析和两两比较，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床结果

2组患者的一般特征（包括年龄、性别、合并高血压、糖尿病、陈旧心肌梗死病史、家族史、梗死前心绞痛和入院时心功能分级）的差异均无统计学意义（P>0.05）。SES组单例支架长度14~33 mm，平均（24.2±6.5）mm，置入支架直径 2.5~4.0 mm，平均 3.25 mm；BMS组单例支架长度10~30 mm，平均（22.5±7.1）mm，置入支架直径 2.5~3.5 mm，平均 3.17 mm，2组比较支架的差异均无统计学意义（P>0.05）。SES组梗死相关血管：前降支69例，回旋支23例，右冠状动脉32例，共置入支架176枚；BMS组梗死相关血管：前降支11例，回旋支6例，右冠状动脉8例，共置入支架32枚。共发生支架内血栓形成3例（2.0%），均为亚急性（术后1周内1例，1周~30 d 2例），均为SES组，其中1例死亡。

2.2 血浆TF、TFPI水平比较

术前SES组和BMS组血浆TF、TFPI的水平无统计学差异（P>0.05）；术后 24 h、48 h和 1周 SES组TF水平均明显高于BMS组（P<0.05）；术后24 h TFPI水平SES组明显低于BMS组（P<0.05）；术后48 h和1周2组TFPI水平无统计学差异（P>0.05）。见表1。

表1 SES组和BMS组血浆TF、TFPI水平的比较（x±s）Tab.1 Comparison of the levels of plasma TF and TFPIin SES and BMS groups（x±s）

3 讨论

2003年Honda等［2］报道了雷帕霉素药物涂层支架可引起支架内血栓形成。支架内血栓形成这一灾难性的并发症，尽管发生率不高，但随着介入治疗人数的增加，该并发症呈几何级数增加，且一旦发生死亡率极高，这一问题越来越为人们所关注［4］。目前关于 SES 内血栓形成的可能机制［5，6］包括：（1）SES在抑制血管内膜增生、降低再狭窄发生的同时，也使血管内皮化延迟；（2）支架扩张不完全、支架不能完全覆盖病变，支架术后残余狭窄、残余夹层；（3）急性冠脉综合征具有易损斑块、易损血液，容易形成血栓。但是其确切机制还不清楚，尚无有效的防治措施。

已有研究证明TF是血栓形成的关键始动因子，当血管内皮细胞损伤后，TF被激活并暴露于内皮细胞表面，与因子Ⅶa结合形成TF/因子Ⅶa复合物，从而启动外源性凝血过程，导致凝血及血栓形成。TFPI是TF唯一的特异性抑制剂，由3个相邻的Kunitz型抑制性结构域组成。它首先通过KunitzⅡ区结合因子Ⅹa，继而KunitzⅠ区与TF/因子Ⅶa催化复合物结合，形成了TF/因子Ⅶa/TFPI/因子Ⅹa四位体复合物，从而抑制TF依赖性凝血瀑布，避免进一步生成因子Ⅸa和因子Ⅹa，减弱了TF介导的凝血过程和调节体内血栓形成［7］。

本研究结果显示，支架内血栓主要发生术后1个月内，平均16.6 d，发生率2.0%。本组患者血栓主要发生在有较多基础病与危险因素的患者，病变均较复杂。SES组血栓的发生显著高于BMS组，并且SES组术后24 h、48 h和1周的TF水平显著高于BMS组，提示雷帕霉素可使TF表达增加；而术后24 h时SES组TFPI水平显著低于BMS组，可能与TF升高后TFPI的消耗相关。国外许多研究已证明TFPI通过抑制TF途径能够高度抑制人动脉粥样硬化节段血栓形成［8，9］。本研究观察到SES组TF表达增加，而TFPI水平下降，为SES置入后血栓形成的防治开辟了新途径。本研究尚存在一定局限性，包括入选患者例数不多（尤其BMS组）、随访时间短、缺乏中远期观测结果。

［1］Mose JW，Leon MB，Popma JJ，et al.Simdimus-eluting stents versus standard stents in patients with stenosis in a native coronary artery［J］.NEngl JMed，2003，349（140）：1315-1323.

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［6］Kuchulakanti PK，Chu WW，Torguson R，et al.Correlates and longterm outcomes of angiographically proven stent thrombosis with sitolimus and paclitaxel-eluting stents ［J］.Circulation，2006，113（8）：1108-1113.

［7］Lwaleed BA，Bass P.Tissue factor pathway inhibitor：structure，biology and involvement in disease［J］.JPathol，2006，208 （3）：327-339.

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