脂联素和抵抗素与妊娠期糖尿病的相关性研究

郑璐，张涵，杜鹃

（1.中国医科大学附属盛京医院妇产科，沈阳 110004；2.沈阳医学院奉天医院妇产科，沈阳 110024）

妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）是指妊娠期发生或首次发现的严重程度不同的糖代谢异常性疾病，是妊娠期常见的并发症之一，其发生率逐年升高［1］。脂肪组织不仅是能量储存器官，还是内分泌器官［2~4］，通过分泌多种激素及信号调节因子与中枢神经系统、免疫系统及其他内分泌器官密切联系，参与神经、内分泌、免疫网络系统的调节。

1995 年 Scherer等［2］、Nakano 等［3］先后在人血浆内分离获得人脂联素（Adiponectin ADP），研究表明脂联素在调节糖脂代谢中发挥着重要作用，它具有促进血浆游离脂肪酸氧化、增加外周组织对胰岛素的敏感性、抑制肝糖输出和葡萄糖再生、抗炎、抗动脉粥样硬化等功能。国外学者［5］在研究Ⅱ型糖尿病的发病机制中，逐步证实脂联素能改善胰岛素抵抗，是胰岛素的一个增敏剂，但在妊娠期糖尿病中研究较少。2001年Steppan等［4］在研究抗糖尿病新药的过程中，发现了一种新的脂肪细胞激素，胰岛素增敏可使此激素水平降低，故命名为抵抗素（resistin）。抵抗素作用于脂肪细胞、肝脏、肌肉等胰岛素靶器官，导致葡萄糖介导的葡萄糖代谢出现异常，同时也可促进内皮细胞活化及平滑肌细胞增殖。抵抗素与肥胖、胰岛素抵抗、糖尿病的发生发展有密切关系［6］。本实验通过ELISA方法检测不同糖耐量孕妇的血清ADP、抵抗素水平，研究其与GDM的相关性，并探讨相应机制。

1 材料与方法

1.1 收集资料2008年3月～2009年12月在中国医科大学盛京医院及沈阳医学院附属奉天医院产前检查门诊随机抽取孕周在28～32周的孕妇为对象，详细检查并记录孕妇体质量，测量身高，计算体质指数（BMI）。进行 50 g葡萄糖负荷试验（GCT），1 h后抽取静脉血查血糖≥7.8 mmol/L者，进一步行75 g糖耐量试验（OGTT），诊断按乐杰主编的第7版《妇产科学》［7］的标准，OGTT：空腹及 1、2、3 h 静脉血糖值分别为 5.6、10.3、8.6、6.7 mmol/L，如血糖有 2 项或2项以上达到标准可诊断为GDM，只有一项高于标准诊断为GIGT。按其结果进行分组，糖耐量正常组（NGT）30例、糖耐量异常组（GIGT）21例、妊娠期糖尿病组（GDM）32例。

1.2 指标检测孕妇检查前晚禁食8～10 h，次晨空腹抽取肘静脉血4 mL（两管），一管送检验科测空腹血糖（FBG）和空腹胰岛素（FINS），另一管静置1 h后，3 000 r/min离心15 min，吸取血清置于-70℃低温冰箱保存，待标本收集完毕，同批测定血清脂联素及抵抗素。血糖采用葡萄糖氧化酶法检测；胰岛素采用全自动时间分辨分析法测定；应用稳态模型评估法（HOMA）评估胰岛素抵抗指数（HOMA-IR），计算方法为HOMA-IR=FBG×FINS/22.5；血清脂联素及抵抗素采用Elisa方法测定，试剂盒购于美国Linco公司，具体步骤按照试剂盒说明进行。

1.3 统计方法全部数据输入SPSS13.0进行统计学分析。采用t检验及方差分析方法比较，P<0.05具有统计学意义，各组间分别进行一般资料、生化指标比较，血清脂联素、抵抗素比较，胰岛素抵抗比较；对脂联素及抵抗素进行相关性分析，脂联素、抵抗素与其他指标间的相关性分析，用Pearson相关分析方法分析两变量之间的关系，P<0.05具有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料和生化指标比较如表1所示，3组之间的年龄无显著差异；GIGT、GDM组与NGT组间体质指数差异有统计学意义（P<0.05），而GIGT与GDM组间体质指数差异无统计学意义；3组间空腹血糖值、空腹胰岛素值、胰岛素抵抗指数差异具有统计学意义（P<0.05）。

表1 各组研究对象一般情况（x±s）Tab.1 General states of samples（x±s）

2.2 脂联素浓度变化比较 从NGT组到GDM组脂联素浓度逐渐降低，分别为NGT组（8.67±1.72）mg/L、GIGT 组（5.43±2.64）mg/L、GDM 组（4.52±2.16）mg/L，差异有统计学意义（P<0.01）。

2.3 抵抗素浓度变化比较 从NGT组到GDM组抵抗素浓度逐渐升高，分别为NGT组（6.45±1.02）μg/L、GIGT 组（9.11±3.82）μg/L、GDM 组（10.63±4.13）μg/L，差异有统计学意义（P<0.01）。

2.4 血清脂联素与其它指标间的相关分析如表2所示GIGT、GDM组脂联素与体质指数、空腹血糖值、空腹胰岛素值、胰岛素抵抗指数呈负相关（P<0.01），NGT组无显著相关性。

表2 血清脂联素与各指标间的相关分析Tab.2 The correlation of serum adiponectin with others

2.5 血清抵抗素与其它指标间的相关分析如表3所示GIGT、GDM组抵抗素与体质指数、空腹血糖值、空腹胰岛素值、胰岛素抵抗指数呈正相关（P<0.01），NGT组无显著相关性。

表3 血清抵抗素与各指标间的相关分析Tab.3 The correlation of serum resistin with others

2.6 血清中脂联素与其抵抗素的相关分析 在GIGT、GDM组脂联素与抵抗素呈现显著的负相关（r=-0.842、-0.856，P<0.001）。

2.7 多元逐步回归分析以脂联素为应变量，以体质指数、空腹血糖值、空腹胰岛素值、胰岛素抵抗指数和抵抗素为自变量进行多元逐步回归分析，发现胰岛素抵抗指数和抵抗素最后进入方程，成为影响脂联素水平的；以抵抗素为应变量，以体质量指数、空腹血糖值、空腹胰岛素值、胰岛素抵抗指数和脂联素为自变量进行多元逐步回归分析，发现胰岛素抵抗指数和脂联素最后进入方程，成为影响抵抗素水平的因素。

3 讨论

脂联素的生物学作用包括增加胰岛素的敏感性，降低血糖水平，逆转胰岛素抵抗等［2~4］。本研究探讨3组不同糖代谢孕妇的血清脂联素水平，发现随着糖代谢异常加重，脂联素水平逐渐下降，推测ADP是GDM的一个保护因子。脂联素的多种生物学作用近年来引起国内外广泛关注，特别是脂联素是否能用于临床作为治疗Ⅱ型糖尿病、妊娠期糖尿病及心血管疾病等。本研究通过相关分析得出，脂联素与体质量指数、空腹血糖值、空腹胰岛素值、胰岛素抵抗指数成负相关。血清脂联素水平与孕晚期BMI成负相关，在脂肪含量增加时分泌反而减少，可能是由于脂联素在脂肪形成的过程中有负反馈抑制的作用，GDM患者虽全身脂肪总量增多，但由于单位脂肪组织分泌脂联素减少，故血浆总脂联素水平仍有下降，不能满足机体需要。脂联素与胰岛素抵抗的关系是目前研究热点之一，我们发现血浆ADP水平的下降与IR发展相平行，即IR越严重，ADP血清水平越低，ADP可以认为是胰岛素的一个增敏剂。脂联素是调节胰岛素敏感性的因子，在孕期糖代谢和脂肪代谢中起着重要的作用，是GDM发生的重要标志之一，有望用于GDM发生的风险预测，以早期逆转GDM孕妇的代谢紊乱，减少远期并发症和对胎儿的影响，并有望开发为治疗妊娠期糖尿病的新药。

血清抵抗素是2001年美国宾西法尼亚大学内分泌医学部Steppan等［5］在对噻唑烷二酮类药物作用机制研究中发现的。当噻唑烷二酮类药物致核受体过氧化物酶体增殖物激活受体γ受体活化后，脂肪细胞分泌的一种未知的蛋白质分子的数量减少，从而改善胰岛素活性，因其水平升高有致胰岛素抵抗的作用，故将其命名为抵抗素，意即对胰岛素的抵抗。它被认为是过多的脂肪组织致胰岛素抵抗的可能关联因素。抵抗素的发现被认为是糖尿病和肥胖症领域的突破性进展。本研究结果表明，GDM孕妇体内存在更强的胰岛素抵抗，一方面血浆胰岛素水平显著升高，另一方面血糖水平也显著升高。Steppan等对小鼠脂肪细胞的体外试验证实，抵抗素有削弱胰岛素的葡萄糖摄取及转运和蛋白质合成的多种作用。低水平抵抗素与脂肪组织胰岛素敏感性的下降呈剂量依赖性，高水平抵抗素几乎可以完全抑制胰岛素的作用；抵抗素去除后数小时，脂肪细胞又重新获得对胰岛素的敏感性，从而证明在生理浓度下，抵抗素可特异性地削弱胰岛素的作用。GDM孕妇血浆抵抗素水平增高可能与下列因素有关：一是孕期体质量的增加和脂肪的过度积累，增加的体脂合成了更多的抵抗素；另一方面近来研究［9］表明，妊娠时胎盘亦可分泌抵抗素。抵抗素与胰岛素抵抗指数显著正相关，推测可能是由于在病理情况下，受体和（或）受体后信号传导障碍，高水平的抵抗素和胰岛素难以发挥正常的生理功能，而升高的抵抗素却不能抑制胰岛素的分泌，从而使胰岛素进一步升高，产生更强的胰岛素抵抗。

另外，本研究首次探讨了妊娠期糖尿病患者体内脂联素和抵抗素的相关性。实验结果表明，在GIGT、GDM组脂联素与抵抗素呈显著的负相关，多元逐步回归分析显示胰岛素抵抗指数和抵抗素是影响脂联素水平的最为显著的因素，胰岛素抵抗指数和脂联素是影响抵抗素水平的最为显著的因素；表明二者在GDM的发生发展中起着相反的作用，在剂量上相互拮抗，在功能上相互制约，是妊娠期糖尿病发病过程中一对非常重要的细胞因子。而二者相互作用的机制还有待进一步研究。

综上所述，脂联素和抵抗素作为新的脂肪细胞因子，在妊娠过程中的动态变化以及与胰岛素抵抗的密切关系将为妊娠内分泌改变提供新的试验证据，并为妊娠糖尿病的发病机制提供线索。孕期低脂联素水平、高抵抗素水平和GDM发病之间高风险相关，对妊娠期糖尿病的筛查、预测及估计预后有重要意义，这将为GDM的诊断、治疗提供新的理论依据。

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［3］Nakano Y，Tobe T，Choi-Miura NH，et a1.Isolation and characterization of GBP28，anovel gelatin-binding protein purified from human plasma［J］.Biochemstry（Tokyo），1996，120（4）：803-812.

［4］Steppan CM，Bailey ST，Bhat S，et al.Thehormoneresistin links obesity todiabetes［J］.Nature，2001，409（3）：307-312.

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［7］乐杰主编.妇产科学［M］.7版.北京：人民卫生出版社，2004：150-154.

［8］Yura S，Sagawa N，Itoh H，et al.Resistin is expressed in the human placenta［J］.JClin Endocrinol Metab，2003，88（3）：1394-1397.