乌司他丁对急性百草枯中毒肺损伤患者血清炎性因子水平的影响

(齐河县人民医院，山东齐河251100)

百草枯中毒易致多脏器功能衰竭(MODS)，病死率极高，目前其中毒机制尚未完全阐明。赵群远［1］研究发现，百草枯中毒后除其本身理化作用外，还有大量炎性细胞因子参与组织器官的损害和肺纤维化，故抑制炎症反应成为新的治疗方法。乌司他丁为蛋白酶抑制剂，对多种酶有抑制作用且能减轻炎性反应。2007年6月～2010年10月，我们观察了乌司他丁对百草枯中毒肺损伤患者血清TNF-α与IL-6的影响，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 35例百草枯中毒患者，均为误服或口服自杀中毒，符合中华医学会危重病分会制定的急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征诊断标准［2］，中毒前无其他基础疾病。男14例，女21例;年龄21～55岁，中位年龄33岁。服药量为10～150 m l，中位剂量18 g，于服药后8～48 h就诊，中位时间22 h。将患者随机分为乌司他丁组18例和对照组17例，其一般资料具有可比性。

1.2 治疗方法 两组入院后均予洗胃、导泻、保护胃黏膜、血液灌流联合血液透析、糖皮质激素静滴及抗氧化、护肝、营养心肌、维持酸碱、水电解质平衡等常规治疗。乌司他丁组在此基础上静注乌司他丁，250 kU/次，2 次/d，连用5 d。

1.3 观察项目 ①血清TNF-α和IL-6水平:治疗前后采集空腹静脉血4 ml，分离血清，采用双抗体夹心ELISA法检测。②肺损伤评分(LIS):低氧血症、呼吸末正压、呼吸系统顺应性和胸部X线摄片，总分0～16分，LIS等于总分/项目数，分数越高，肺损伤程度越重。

1.4 统计学方法 采用SPSS12.0统计软件，计量资料以±s表示，组间比较采用t检验，P≤0.05为差异有统计学意义。

2 结果

两组治疗前血清TNF-α和IL-6水平均明显高于正常，治疗前后相关指标变化见表1。

3 讨论

表1 两组治疗前后血清TNF-α、IL-6水平和LIS评分比较(±s)

表1 两组治疗前后血清TNF-α、IL-6水平和LIS评分比较(±s)

注:与本组治疗前比较，*P＜0.05;与对照组治疗后比较，△P＜0.05

IL-6(ng/L)组别 n TNF-α(ng/L)LIS评分(分)治疗前 治疗后乌司他丁组 18 185±19 78±10＊△ 61±11 22±4＊△ 2.1±0.3 1.2±0.3治疗前 治疗后 治疗前 治疗后＊△对照组 17 183±18 127±15* 62±10 38±7* 2.0±0.6 1.6±0.8*

百草枯是一种高效非选择性、接触性除草剂，对人体毒性极强，服用后可致多脏器受损，其中肺、肾、肝等器官损害严重，肺脏最易受累，晚期可演变为肺泡损伤和肺间质纤维化致严重的难治性低氧血症［3］。百草枯经消化道吸收后可产生高活性自由基，诱导脂质过氧化反应，破坏组织细胞结构，启动全身性的免疫炎症应激反应，随炎性细胞因子的大量释放致全身炎性反应综合征，逐渐发展为MODS，病死率高［4］。有研究者在动物实验中发现肺、肝、肾的组织切片中有大量炎性细胞(中性粒细胞、巨噬细胞和成纤维母细胞等)浸润，同时组织间隙内弥散有大量炎性渗出液［5］，提示炎性反应在百草枯中毒引起的脏器损伤中起重要作用。

目前认为IL-6是炎症急性期反应的主要细胞因子，主要由激活的巨噬细胞、淋巴细胞和上皮细胞分泌，能被TNF-α诱导，在急性炎症反应中主要表现为对多种细胞的促炎作用和诱导肝组织产生急性时相反应蛋白，故全身炎症反应患者的血清IL-6水平明显高于健康人［6］。TNF-α主要是由激活的单核-巨噬细胞和内皮细胞分泌的一种具有多种生物学功能的细胞因子，可通过激活细胞因子网络导致全身炎性反应综合征或MODS，张华等［7］研究发现其在血清中的含量与MODS发生及严重程度有密切关系。本研究结果显示，两组血清TNF-α和IL-6水平均明显高于正常，提示TNF-α和IL-6均参与了百草枯中毒后的全身炎症反应。但目前临床对该病的治疗尚缺乏有效药物和特异性治疗手段。

乌司他丁是一种蛋白酶抑制剂，研究发现其具有以下药理作用［8］:抑制氧自由基和超氧化物的产生;通过稳定多种细胞膜结构抑制炎性介质的过度释放;通过抑制多种蛋白、糖和脂类水解酶的活性，减轻对组织细胞的损伤及由此引发产生的炎症介质对巨噬细胞的激活，阻断恶性循环;改善微循环和保护血管内皮细胞。本研究结果显示，两组治疗后血清TNF-α和IL-6水平及肺损伤评分均比治疗前明显下降，且乌司他丁组改善程度均优于对照组。提示乌司他丁可能通过以上作用机制阻断了炎性细胞因子及氧自由基的产生，减少炎性细胞黏附和聚集，抑制蛋白酶的活性及炎性因子TNF-α和IL-6等表达，从而最终减轻肺损伤。

综上所述，乌司他丁用于急性百草枯中毒肺损伤患者可明显降低炎性因子TNF-α和IL-6的表达，减轻肺损伤。

［1］赵群远.百草枯中毒机制及治疗研究进展［J］.中华危重症医学杂志，2008，1(2):127-128.

［2］中华医学会危重病分会.急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征的诊断和治疗指南［J］.中国危重病急救医学，2006，18(12):706-710.

［3］王永进.百草枯中毒治疗研究进展［J］.中国急救医学杂志，2003，23(6):404-406.

［4］黄建华，王玉红.百草枯中毒患者免疫功能的改变及其临床意义［J］.职业与健康，2009，25(14):1553-1554.

［5］刘丽娜，赵金垣，陈莉，等.茶多酚对急性百草枯中毒大鼠治疗作用的实验研究［J］.中华劳动卫生职业病杂志，2000，18(3):158-160.

［6］卫张蕊，周国锋，田琼.炎症细胞和细胞因子在肺纤维化中作用的研究进展［J］.细胞与分子免疫学杂志，2005，2(3):85-87.

［7］张华，菅向东，郭广冉.百草枯中毒患者脏器损害与血清细胞因子变化的研究［J］.毒理学杂志，2007，21(4):258-259.

［8］谢东辉，章辉，郑兰荣.乌司他丁对百草枯中毒全身炎症反应综合征治疗作用及其机制的研究［J］.实用医学杂志，2008，24(8):1339-1340.