我院因药品不良反应导致患者再入院的发生率和严重性评价

苏长海（内蒙古鄂尔多斯市中心医院药剂科，鄂尔多斯市 017000）

药品不良反应（ADR）指正常剂量的药物用于预防、诊断、治疗疾病或调节生理机能时出现的有害的或与用药目的无关的反应。该定义排除有意的或意外的过量用药及用药不当引起的反应。ADR流行病学研究显示因ADR入院患者占总住院人数的3.2%～6.5%[1]。ADR导致的致残率和死亡率也不容忽视。荟萃分析发现，因ADR死亡人数占所有死亡原因的第4位，仅在缺血性心脏病、癌症和中风之后[2]。除对患者健康有影响外，ADR也可导致了巨大的经济损失。在德国，每年因ADR住院导致的经济损失达10亿德国马克[3]。在美国，每年约870万患者因药物相关事件住院，费用支出约470亿美元[4]。尽管我国ADR自发报告系统已存在20年，但直到近几年ADR才被逐渐重视。1989－1998年10年间，我国共收到3600份ADR报告[5]，而2007年1年间，我国共收到47万份ADR报告[6]。作为世界人口最多的国家，我国地域广阔，各地用药习惯差异大，且传统中药与西药在临床并用，因此我国ADR可能更复杂。然而，ADR对患者造成的健康和经济影响国内还未见报道，本研究是第1个报道三级甲等医院因ADR导致患者再次入院发生率和严重性。

1 材料与方法

1.1 研究基地

内蒙古鄂尔多斯市中心医院是一所三级甲等医院，肩负着维护140万人口及相邻省、市地区人民群众身心健康的重任。目前医院有35个临床科室，1200张床位，本次研究选择了中心医院5个内科病房（呼吸科、肾内科、风湿免疫科、消化科和内分泌科）作为研究基地。

1.2 纳入病例标准及研究方法

将我院2008年4月3日－12月7日期间，临床药师每日与1位主治医师共同查房时，该主治医师收治的所有患者作为研究对象。患者入院时，临床药师收集并记录患者的姓名、性别、年龄、既往疾病史、既往用药史、此次入院原因及患者入院时各项指标，分析患者此次入院是否与ADR有关。若怀疑ADR所致，则填写ADR报告表，且对每一例ADR的严重性、相关性和可预防性进行分析，同时计算ADR引起患者的经济损失。

1.3 ADR分析

1.3.1 Hartwig修改法分析ADR严重性：（1）轻度ADR：有自限性，无需处理可自行恢复，不会延长住院天数；（2）中度ADR：ADR需治疗干涉，改变药物治疗或采取措施预防进一步发展；（3）重度ADR：引起死亡，致癌、致畸、致出生缺陷，对生命有危险并能够导致人体永久或显著的伤残，对器官功能产生永久损伤，导致住院或住院时间延长。

1.3.2 ADR分类：（1）A型ADR：又称剂量相关的ADR，该反应为药理作用增强所致，常和剂量有关，可以预测，发生率高而死亡率低，如苯二氮类引起的瞌睡，抗血凝药所致出血等；（2）B型ADR：又称剂量不相关的ADR，它是一种与正常药理作用无关的异常反应，一般和剂量无关联，难以预测，发生率低（据国外数据报道，占ADR的20%～25%）而死亡率高，如氟烷引致的恶性高热，青霉素引起的过敏性休克。

1.3.3 Naranjo[7]方法分析ADR相关性：（1）肯定（Definite）：用药以来的时间顺序是合理的，该反应与已知的ADR相符合，停药后反应停止，重新开始用药，反应再现；（2）很可能（Probable）：时间顺序合理，该反应与已知的ADR相符合，停药后反应停止，无法用患者疾病来合理地解释；（3）可能（Possible）：时间顺序合理，与已知的ADR符合，患者疾病或其他治疗也可造成这样的结果。

1.3.4 Schumock方法评估ADR的潜在可预防性：引起ADR的药物对患者目前疾病的治疗是否必须；针对患者体重和疾病状态，给药剂量、途径和频率是否合适；血药浓度监测和其他必要检查是否开展；对引起ADR的药物先前有无过敏史。

1.4 额外费用计算

计算因处理ADR而产生的费用，包括处理单个ADR的最低费用、最高费用、平均每处理1例ADR费用。怀疑药物被停止，且没有其他治疗变化，费用支出视为零。费用内容包括对症治疗药物、实验室检查费用等。住院期间房间费未被计算在内，因为经济能力不同的患者可能选择不同的病房。

1.5 统计分析

应用SPSS 13.0 for windows统计软件进行分析。所有计量结果以±s表示，计量资料采用t检验，计数资料采用χ2检验。所有P值均采用双尾检验，P＜0.05认为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者一般情况

研究期间，共有644名患者纳入研究。表1列出了入院患者的年龄、性别、入院前服用药物数量、入院时疾病数目和此次住院天数。入院患者平均年龄为54.8岁，女性患者（58.85%）较男性患者多。

2.2 ADR累及器官或系统

在644名入院患者中，24名患者因ADR入院，占总入院人数的3.73%。对药物引起住院原因分析发现，胃肠道是最常受累的器官或系统（41.70%），主要临床表现是胃肠道出血（80.00%），这些人群中有2/3服有中药和蒙药史，有1例患者因服用秋水仙碱引起腹痛而入院；血液系统是第2受累的器官或系统（16.70%），2例患者静脉滴注抗菌药物引起过敏性紫癜，1例患者长期服用阿莫西林出现贫血；肝胆系统也是ADR损伤的主要器官或系统，占总ADR的12.50%，主要临床表现为氨基转移酶升高和肝炎；2例患者（8.33%）使用抗菌药物损伤了肾脏系统入院。

表1 患者的基本资料Tab 1 General information of patients

2.3 引起ADR的主要药品种类

对引起ADR的药品分类发现，抗菌药物占首位（29.17%），其次是中草药或中成药（29.17%）、非甾体类抗炎药（NSAIDs，16.67%）、心血管系统药（8.33%）和蒙药（8.33%）等。抗菌药物中以青霉素类和头孢菌素类居多，主要对肾脏和血液系统影响较大，临床表现为血尿和过敏性紫癜。而中药、蒙药和NSAIDs对胃肠道影响较大。引起ADR的药品种类分布见表2。

表2 引起ADR的药品种类分布Tab 2 Distribution of drugs which induceADR

2.4 ADR对患者造成的损失

ADR分类发现A型ADR占绝大多数（70.83%）。62.50%的ADR相关性评估为很可能，20.83%为肯定，16.67%为可能。绝大多数患者在住院后可完全恢复，但依然有8.33%的ADR患者造成永久性损伤。在所有因ADR入院患者中，约2/3 ADR是可避免的（66.67%）。ADR的类型、结果及可预防性评估见表3。对因ADR入院和其他原因入院患者的基本信息进行比较发现，入院前患者并发疾病、使用药物越多，因ADR入院可能性越高。尽管本研究显示年轻患者因ADR入院率较老年患者高，但差异无统计学意义（P＝0.084）。因ADR入院和非ADR入院患者情况比较见表4。24位因ADR入院的患者经济损失共12万元，平均每位患者费用约5000元，患者最低费用为695元，最高费用18976元。

3 讨论

ADR流行病学研究多集中在欧洲或北美[8]。在欧洲的研究中，因ADR入院比率在各国的研究中差异较大。荷兰一项研究显示因ADR住院人数占总住院人数的1.8%[9]，意大利一项研究为2.4%[8]，英国研究则为9.2%[10]。ADR导致患者入院比率差异可能与患者国籍、国家的卫生体系、医院和被研究患者的特殊性及相关性评估有关。本研究中因ADR入院人数占总住院人数的3.73%，结果与大多数国家报告值相似[8～10]。

表3 ADR的类型、结果及可预防性评估Tab 3 Types，results and preventability evaluation ofADR

表4 因ADR入院和非ADR入院患者情况比较Tab 4 Comparison the information betweenADR leading to admission and non-ADR leading to admissions

本研究纳入病例均来自内科病房，年龄方面差异较大。研究人群中，年龄＞65岁的患者约占1/3，年龄≤65岁的患者约占2/3，平均年龄为54.8岁。与年轻人相比，老年人常常同时伴有多种疾病，药物品种使用较多，结合老年患者自身药动学变化，这部分人群成为ADR发生的高危人群[11]。先前文献在年龄是否是ADR入院威胁因素方面存在争议。那些以老年患者作为研究对象的研究发现年龄对ADR发生率无明显影响[12]；而那些选择病例时对年龄无刻意要求的研究发现年龄和ADR发生率呈正性关系[13]。Wasserfallen等[14]研究发现老年患者因ADR入院比例较年轻患者稍高，但其在随后的年龄亚组分析中和多变量回归分析中均未证明其结论。尽管我们的研究对入院患者无年龄限制，然而年龄和ADR发生率方面的正相关性并未观察到。相反，本研究发现年轻患者因ADR入院比例高于老年患者，与多数研究结果相反，但差异无统计学意义。可能是本研究样本量小影响了试验结果。另外我们推测可能与我国的国情和医师用药习惯有关。在引起入院的患者中，怀疑是抗菌药物（29.17%）和中药（29.17%）引起的反应超过50%。国内对抗菌药物管理不严，普通门诊和药店可随意购买抗菌药物；且许多患者常常将抗菌药物作为万能药物，使用指征被无限扩大。因此许多年轻人即使是普通感冒，也自行选择抗菌药物。而老年人由于伴随疾病较多，感染发生后更容易住院治疗。本研究中有4例年轻患者就是用抗菌药物而入院的。此情形与国外研究不同，国外老年患者心血管药物ADR导致的住院居多。在Wasserfallen等的研究中，利尿药和抗凝血药是引起住院的主要药物，说明希腊老年患者心血管疾病发病率较高。

与其他住院患者相比，因ADR入院的患者服用药物明显较多，该结果与其他报告相似[14]。患者同时有多种疾病是导致服用多种药物的直接原因。对ADR类型和药物分析发现胃肠道是最常受累器官或系统，主要临床表现是胃肠道出血，与其他国外文献报道一致[13，14]。Goettler等[2]研究了英国18820名住院患者，发现胃肠道出血是因ADR入院患者死亡的主要原因。然而国外研究显示NSAIDs和阿司匹林是主要怀疑药物[14]。本研究中，中草药或中成药、蒙药占消化道反应药物的50%，说明中成药或中草药、蒙药目前还缺乏药物安全性研究，国家有必要加强对其研究和管理。

本研究发现，24名因ADR住院的患者经济损失共12万元，平均每位患者费用约5000元，患者最低费用为695元，最高费用18976元。最高费用的患者由于使用抗菌药物引起急性肾功能衰竭，进行血液透析，因此费用较高。由于国内缺乏ADR流行病学数据，本结果与其他国外研究直接比较有困难（不同医疗体系，诊疗收费不同，治疗方案也存在差异）。

总之，本研究表明，因ADR住院对患者健康和经济均有巨大影响。抗菌药物和中药是关注的重点。同时使用多种药物是ADR发生的威胁因素之一。因此医师和临床药师对于患者的住院用药及出院用药应给予详尽的交待，使患者能够正确服用药物，提高依从性，避免院外ADR的出现，从而提高疗效。

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