阿加曲班联合依达拉奉治疗房颤合并脑栓塞的临床疗效评价

戴晓岚（天津市第一中心医院东院，天津市 300011）

心房纤颤（简称“房颤”）导致的脑栓塞患者，多有严重神经功能障碍，部分患者丧失劳动力和生活自理能力，给社会和个人带来极大的经济负担。低分子肝素因对血栓的形成有抑制作用，因其个体差异小、安全性高的特点而被临床用于治疗房颤合并脑栓塞患者栓塞血管内血栓，但不能改善因栓塞造成的脑损伤。阿加曲班作为一种新型抗凝药，联合依达拉奉，临床已应用于治疗脑栓塞，并证实有效，能减轻神经功能障碍、提高患病后生活质量。为探讨阿加曲班联合依达拉奉能否有效治疗房颤合并脑栓塞患者，现就我院120例住院房颤合并脑栓塞患者的临床资料进行临床分组治疗，结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选自我院2006年9月－2010年3月收治住院的房颤并发脑栓塞患者120例，所有房颤均经心电图检查证实，脑栓塞经影像学MRI和CT检查确诊并排除出血患者。按照随机数字表分入试验组与对照组，各60例。

1.2 方法

试验组患者入院后，立即给予静脉滴注阿加曲班（天津药物研究院药业有限责任公司生产），开始2 d内每天60 mg，24 h持续静脉滴注；其后，10 mg/次，2次/d，持续5 d。依达拉奉（先声药业有限公司生产）30 mg/次，30 min以内静脉滴注，2次/d，连续给药14 d。对照组使用低分子肝素（葛兰素史克（天津）有限公司生产）0.6 mL/次。每12 h皮下注射1次，治疗14 d。2组均给予支持治疗，脑水肿严重者给予降颅压治疗。2组均检测凝血指标：凝血酶时间（TT）、部分凝血活酶时间（APTT）、凝血酶原时间（PT）、国际标准化比值（INR）、血小板（PLT）计数、纤维蛋白原。

1.3 观察项目

治疗前、后采用美国国立卫生院神经功能缺损评分（NIHSS评分）评估卒中后神经功能障碍程度，治疗后3个月使用日常生活活动能力量表（Barthel指数）评价神经功能障碍康复程度。

1.4 疗效评定

根据1995年全国第四次会议修订的《神经功能缺损程度评分标准》评定疗效。基本痊愈：神经功能缺损评分减少91%～100%，病残程度0级；显著进步：神经功能缺损评分减少46%～90%，病残程度1～3级；进步：神经功能缺损评分减少18%～45%；无变化：神经功能缺损评分减少或增加17%；恶化：神经功能缺损评分增加18以上[1]。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 临床资料比较

所有入选患者均检查血压、凝血时间、血小板、纤维蛋白原，并于发病后48 h行头核磁共振（MRI）检查确定栓塞部位。入院后如怀疑颅内出血即刻进行头CT检查确定诊断。2组临床资料比较见表1。

2.2 神经功能障碍评估比较

2组NIHSS评分和Barthel指数比较见表2、表3。

表2 2组治疗前、后NIHSS评分比较Tab 2 Comparison of NIHSS scoring between two groups before and after treatment

表3 2组治疗前、后Barthel指数比较Tab 3 Comparison of Barthel index between two groups before and after treatment

2.3 临床疗效比较

每组均除去出血病例，结果见表4。

评定基本痊愈、显著进步、进步为临床治疗有效。由表4可知，试验组入选60例，2例出血，58例完成治疗，其中53例有效，有效率为91.38%；对照组入选60例，3例出血，57例完成治疗，其中40例有效，有效率为70.17%，2组有效率比较差异有统计学意义（P＜0.01）。

表4 2组临床疗效比较Tab 4 Comparison of clinical efficacies between two groups

2.4 凝血功能指标比较

2组治疗前、后凝血指标比较见表5。治疗后试验组2例发生栓塞坏死区的出血，出血病例占本组病例3.33%；对照组3例发生栓塞坏死区的出血，出血病例占本组病例5.00%。所有5例患者影像学检查均为大面积脑栓塞，此5例患者发现出血后均中断试验。比较2组的出血事件发生率差异无统计学

表5 2组治疗前、后凝血指标比较Tab 5 Comparison of coagulation index between two groups before and after treatment

3 讨论

脑栓塞是房颤患者主要的一种并发症，Framingham等研究表明，房颤发生脑卒中的危险性是同年龄组无房颤病人的5.6～7.1倍[2]。

房颤患者常在左心房，特别是血流速度缓慢的左心耳形成以纤维蛋白为主体的血栓。心源性脑栓塞最为常见的是由这些血栓剥落后，栓子堵塞脑血管而形成。临床首选是抗凝疗法，临床试验显示抗凝治疗能减少62%～70%再发脑栓塞的风险，并且可以减少致残率，有着较高的成本效益[3]。低分子肝素能对抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ）依赖性抗Ⅹa因子活性，而且能刺激内皮细胞释放组织因子凝血途径抑制物和纤溶酶原活化物，对体内、外血栓，动、静脉血栓的形成均有抑制作用。临床应用个体差异小，一般不需临床医师监测抗凝活性，安全性高。因低分子肝素在临床的应用安全、有效，被建议用于治疗房颤合并脑栓塞患者[4，5]。依达拉奉作为脑保护剂，可抑制脂质过氧化反应，防止由花生四烯酸的代谢中间体脂质过氧化物（15_HPETE）引起的氧化性细胞损害，减轻脑内花生四烯酸引起的脑水肿和脑组织损伤，延缓神经元死亡，减轻神经功能障碍[6，7]。其分子量小，分子结构上具有亲脂基团，可透过血脑屏障，通过抑制黄嘌呤氧化酶和次黄嘌呤氧化酶的活性，刺激前列环素的生成，减少炎性介质白三烯的产生，降低羟自由基的浓度，从而起到延缓缺血半暗带发展成脑梗死，并抑制迟发性神经死亡的作用，临床能有效减低脑卒中后致残率[8，9]。但是目前缺乏证实低分子肝素联合依达拉奉治疗房颤合并脑栓塞安全性的报道。本文为避免影响临床安全性评估，对照组未予依达拉奉联合治疗。

近几年，阿加曲班作为一种新型抗凝剂在临床应用，较之肝素，其优点突出：药物直接与凝血酶的催化活性位点（包括丝氨酸-组氨酸-精氨酸结构）结合，灭活凝血酶，与凝血酶完全可逆结合，结合速度非常快，同时对凝血酶具有高度亲和性；分子量小，能进入到血栓内部，直接灭活已经与纤维蛋白结合的凝血酶；调节内皮细胞功能，抑制血管收缩，下调各种导致炎症和血栓的细胞因子[10]。已有研究发现阿加曲班与依达拉奉联合应用能改善脑梗死后神经功能障碍，临床使用证实安全、有效。

房颤脑栓塞常常发生在大脑半球，症状重，最常见于颈内动脉系统，特别是大脑中动脉，栓塞面积大[10]，脑组织水肿明显。阿加曲班能直接作用于血栓内部，除了能稳定血栓外，还能调节栓塞部位血管，从而减轻栓塞血管的炎性反应，减少血管漏出，减轻脑组织水肿。而依达拉奉能清除因栓塞导致脑组织缺血缺氧产生的自由基，减轻自由基引起的细胞氧化反应，进一步减轻组织水肿，二者联合可达到协同保护脑作用。

本试验使用阿加曲班联合依达拉奉治疗房颤脑栓塞患者较低分子肝素组收到更好的临床疗效，而出血事件比较2组无差异。提示在治疗房颤合并脑栓塞患者时积极应用阿加曲班联合依达拉奉治疗，可以减少患者致残率，提高患者的生活质量，且不增加出血转归几率。

[1]陈兴洲，李宏建.恶化性卒中[J].国外医学-脑血管疾病分册，2000，8（2）：109.

[2]The SPAFⅢWriting Committee for the Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Investigatiors.Patients with nonvalvular atrial fibrillation at low risk of stroke during treatment with aspirin：Stroke Prevention in Atrial FibrillationⅢ Study[J].JAMA，1998，279（16）：1273.

[3]Segal JB，Mc Namara RL，Miller MR，et al.Prevention of thromboembolism in atrial fibrillation.A meta-analysis of trials of anticoagulants and antiplatelet drugs[J].J Gen Intern Med，2000，15（1）：56.

[4]夏如冰，袁论轶，胡念康.早期联合低分子肝素钙和阿司匹林治疗急性脑梗死的疗效观察[J].中国药房，2008，19（23）：1808.

[6]Shichinohe H，Kuroda S，Yasuda H，et al.Neuroprotective effects of the free radical scavenger Edaravone（MCI-186）in mice permanent focal brain ischemia[J].Brain Res，2004，1029（2）：200.

[7]Wen J，Watanabe K，Ma M，et al.Edaravone inhibits JNK-c-Jun pathway and restores anti-oxidative defense after ischemia-reperfusion injury in aged rats[J].Biol Pharm Bull，2006，29（4）：713.

[8]秦延昆，谢海洋.依达拉奉联合降纤酶治疗急性脑梗死的疗效观察[J].临床神经病学杂志，2005，18（3）：219.

[9]黄菊明，陈哲萌，朱晓东，等.依达拉奉治疗急性脑梗死的疗效观察[J].中国实用神经疾病杂志，2006，9（5）：24.

[10]史玉泉，周孝达主编.实用神经病学[M].第3版.上海：上海科学技术出版社，2004：823.