左旋肉毒碱对维持性血液透析患者微炎症状态的干预作用研究

丁德良，李环波，许敏玲（南方医科大学附属小榄医院肾内科，中山市 528415）

维持性血液透析（MHD）患者由于多种复杂的因素参与而普遍存在以细胞因子驱动为特征的全身性的轻微的慢性炎症状态[1]。C-反应蛋白（CRP）水平是微炎症状态一项客观、敏感的指标，是机体存在细胞因子激活的标志。这种微炎症反应的程度与MHD患者心血管事件的发生率和病死率密切相关[1]。因此，积极控制MHD患者微炎症状态，在延缓动脉粥样硬化、减少尿毒症心血管并发症方面有一定意义。通过观察静脉注射左旋肉毒碱对MHD患者炎CRP及相关营养指标的影响，探讨其对MHD微炎症状态的干预作用。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2010年3－8月在南方医科大学附属小榄医院血液透析中心进行MHD 3个月以上的患者66例，其中男性36例，女性30例。原发病:慢性肾小球肾炎29例，多囊肾病10例，尿酸性肾病8例，肾结石8例，高血压肾病9例，慢性肾盂肾炎2例。以上患者均在告知后按自愿原则分为治疗组与对照组。治疗组35例中，男性19例，女性16例；年龄（51±12）岁；透析龄3～66个月，中位数31个月。对照组31例中，男性16例，女性15例；年龄（50±13）岁；透析龄6～71个月，中位数34个月。所有患者近期未使用糖皮质激素及免疫抑制剂等药物，半月内无显性感染、结核感染、慢性病毒感染、手术、创伤、妊娠，并排除恶性肿瘤、糖尿病、肝功能损害、自身免疫性疾病等。研究期3个月，2组患者在年龄、性别、透析龄、营养状态方面差异无统计学意义。

1.2 血液透析方法

应用德国费森尤斯4008B血液透析机和4008S血液透析滤过机，使用可重复性德国产的聚酰氨膜透析器。采用碳酸氢盐透析液，透析液流量为500mL·min－1，血流量为200～300mL·min－1。给予普通肝素透析，每周透析3次，每次透析4 h，其中应用4008B机2次，4008S机1次。

1.3 研究方法

治疗组每次血液透析后应用左旋肉毒碱1.0 g，经20mL生理盐水稀释后缓慢静脉注射；对照组不使用左旋肉毒碱。2组其他药治疗相同，研究期3个月。所有研究对象均在入组后第1次血液透析前和3个月末透析前清晨空腹抽取不抗凝静脉血，分离血清后－20℃保存待测。采用免疫比浊法测定血CRP、转铁蛋白（Tf）。应用日本岛津CL8000全自动生化分析仪检测血红蛋白（Hbg）、白蛋白（Alb）、前白蛋白（PAB）、胆固醇（Tch）及甘油三酯（TG）、脂蛋白（a）（Lp（a））。比较2组治疗前、后各项检测指标。

1.4 统计学方法

2 结果

2组治疗前、后CRP及营养相关指标的变化见表1。

表1 2组治疗前、后相关检测指标比较（）Tab 1 Comparison of related indicators between two groups before and after treatment（ ）

表1 2组治疗前、后相关检测指标比较（）Tab 1 Comparison of related indicators between two groups before and after treatment（ ）

与组内治疗前比较:＊P＜0.05，＊＊P＜0.01；与对照组治疗后比较:ΔP＜0.05，Δ ΔP＜0.01compared with before treatment:＊P＜0.05，＊＊P＜0.01；compared with the control group after treatment:ΔP＜0.05，Δ ΔP＜0.01

组别治疗组（n＝35）对照组（n＝31）治疗前治疗后治疗前治疗后Hbg/g·L-1 87.7±9.793.2±10.5＊＊Δ 88.9±9.190.2±8.8 Alb/g·L-1 36.1±4.939.9±4.2＊Δ 37.0±5.236.9±4.7 PAB/mg·L-1 235.2±20.5276.8±22.3＊Δ 246.1±26.8258.1±29.8 Tf/g·L-1 2.0±0.42.8±0.6＊Δ 2.1±0.72.3±0.8 TG/mmol·L-1 1.8±0.81.7±0.61.9±0.61.8±0.9 Tch/mmol·L-1 4.4±1.34.3±1.74.6±1.54.4±1.2 Lp（a）/mg·L-1 472.8±223.3463.6±248.7481.0±251.4470.0±260.1 CRP/mg·L-1 8.8±7.65.6±6.2＊＊Δ Δ 8.6±8.17.9±8.6

2.1 炎症标志物变化

2组CRP水平在治疗前差异无统计学意义，3个月后治疗组CRP水平明显低于治疗前（P＜0.01）；而对照组3个月前、后其CRP水平变化不明显（P＞0.05）。2组3个月后比较，治疗组CRP水平明显低于对照组（P＜0.01）。

2.2 相关营养指标变化

与治疗前比较，3个月后治疗组Hbg上升非常显著（P＜0.01），Alb、PAB和Tf也有明显上升（P＜0.05）；而对照组以上指标变化不明显。与对照组治疗后比较，治疗组Hbg、Alb、PAB、Tf也有明显上升（P＜0.05）。

2.3 Tch、TG、Lp（a）水平变化

2组Tch、TG、Lp（a）水平治疗前、后差异无统计学意义（P＞0.05）。

3 讨论

微炎症状态是指一种非病原微生物感染引起的，表现为全身循环系统中的炎性蛋白、炎症性因子升高，导致患者出现各种并发症的非显性炎症状态[2]。长期的微炎症状态可以改变脂蛋白和内皮细胞的结构和功能而导致动脉粥样硬化的形成，并且增加促动脉粥样硬化形成蛋白的浓度，如纤维蛋白原和脂蛋白等。微炎症反应的程度与MHD患者心血管事件的发生率和病死率密切相关[3]。

CRP是炎症反应的重要标志蛋白，是评价微炎症状态的一项客观、敏感、可靠的指标，是机体存在细胞因子激活的标志。目前认为多数的微炎症状态CRP浓度增高，但不超过10～15mg·L－1[4]。MHD患者应用左旋肉毒碱后其CRP水平较治疗前显著下降（P＜0.01），而对照组在治疗前、后其CRP水平变化不明显（P＞0.05），提示左旋肉毒碱有改善MHD患者微炎症的作用。这种作用可能与左旋肉毒碱调节线粒体内酰基辅酶A、清除酰基、促进酶系统活性、参与支链氨基酸的代谢、抗自由基损伤等有关[4]。

营养不良是MHD患者普遍存在的合并症，微炎症状态是导致MHD患者营养不良的重要原因之一[5]。血清Hbg、Alb、PAB、Tf下降是营养不良最重要的标志，其浓度受合成及代谢速度的影响，在机体处于微炎症状态时其水平下降更明显[6]。研究提示，慢性微炎症状态对代谢和营养不良的影响很多，包括厌食、骨骼肌蛋白质分解增加、机体总蛋白质分解增加、细胞因子介导高代谢、生长激素和胰岛素样生长因子-1轴的破坏等[7]，从而使合成代谢下降。应用左旋肉毒碱后治疗组Hbg上升非常显著（P＜0.01），Alb、PAB和Tf也有明显上升（P＜0.05）。这可能与患者食欲好转、蛋白摄入增加、脂肪利用增加、氨基酸和蛋白质的分解减少有关。

左旋肉毒碱是脂肪酸氧化所必需的一种物质，主要由肝脏和肾脏合成，能促使长链脂肪酸进入线粒体进行氧化，产生供肌肉和其他代谢所需要的能量，并可调节线粒体内酰基辅酶A、清除酰基、促进酶系统活性、参与支链氨基酸的代谢、抗自由基损伤。MHD患者由于合成减少，肉类和乳制品摄入不足，而且肉碱为水溶性物质，分子量小，容易被透析所清除，所以容易发生肉碱缺乏，继而影响线粒体内游离脂肪酸的氧化，在胞浆聚集，不能进入三羧酸循环，引起能量缺乏。同时乙酰辅酶A在线粒体聚集可对细胞产生毒性作用。研究表明，左旋肉毒碱有抗炎作用[8]，这种抗炎作用可有效地改善MHD患者的微炎症状态，继而改善其营养不良的状态。

然而，由于多种因素参与MHD患者的微炎症状态的形成，左旋肉毒碱对哪些参与因素有影响、其干预微炎症的确切机制等尚不十分明确，有待进一步研究。

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