卷曲霉素对比链霉素治疗复治、耐药肺结核的系统评价

余文韬，吴斌，吴逢波，唐尧（四川大学华西医院药剂科，成都市 610041）

在我国的临床工作中，复治肺结核很常见，加上耐药结核（RD-TB）[1]的发展使结核疫情更加难以控制。为了有效控制慢性传染病，减少结核病的流行，探索有效的抗结核药联用治疗复治、耐多药肺结核是目前重要的研究之一。链霉素、卡那霉素、阿米卡星、卷曲霉素同为世界卫生组织（WHO）推荐的二线抗结核药[2]。近年来，关于二线抗结核药联合传统抗结核药治疗复治、耐药肺结核的临床研究很多，特别是含有卷曲霉素的化疗方案，因为对耐链霉素、卡那霉素、阿米卡星的患者使用卷曲霉素仍然有效。本研究采用Meta分析的方法评价了卷曲霉素对比链霉素治疗复治、耐药肺结核的有效性和安全性，以期为临床合理用药提供可靠的依据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究设计。纳入公开发表的卷曲霉素对比链霉素治疗复治肺结核或耐药肺结核的随机对照试验（RCT），无论是否采用盲法均纳入研究，排除无法获得全文的研究，语种限制为中文和英文。

1.1.2 研究对象。纳入:复治肺结核:①初治化疗失败的痰菌阳性病例；②规则用药满疗程后痰菌又复阳的患者；③不规则化疗超过1个月的痰菌阳性患者。耐药肺结核:对主要抗结核药（利福平、异烟肼、链霉素）至少其中1种耐药。排除:①有严重心、肝、肾等重要脏器合并疾患者；②孕妇；③精神病、癫痫患者；④有对卷曲霉素、链霉素同类药过敏史者；⑤既往接受过卷曲霉素、链霉素治疗者。

1.1.3 干预措施。卷曲霉素联合常规治疗对比链霉素联合常规治疗。

1.1.4 结局指标。主要结局指标为痰菌转阴率，次要结局指标为病灶吸收情况、空洞改变情况及不良反应（包括全身反应，局部反应，心、肝、肾功能的不良反应）。

1.2 检索策略

计算机检索Cochrane Library（2009年第4期）和PubMed（1978年－2010年12月）、EMBASE（1974年－2010年12月）、CNKI（1978年－2010年12月）、VIP（1989年－2010年12月）、CBM（1978年－2010年12月）、万方数据库（1989年－2010年12月）；手工检索其他相关杂志。检索词包括“肺结核”、“卷曲霉素”、“链霉素”、“capreomycin”、“streptomycin”、“tuberculosis”。

1.3 数据提取与质量评价

文献检索结果以数据库形式保存，由2名评价员独立纳入试验、评价质量，按设计好的信息提取表提取信息，然后交叉核对，如意见不一致时通过讨论或征求第三方研究者的意见解决。如果信息缺失应尽量与作者取得联系，获取补齐。纳入试验的方法学质量评价参考Cochrane系统评价手册5.0版评价RCT质量的简单评估法进行。

1.4 统计学方法

采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.0进行Meta分析。采用χ2检验判断各纳入研究结果间的异质性，检验水准α＝0.1；同时根据I2判断异质性大小，I2＜50%采用固定效应模型，I2＞50%为高度异质性，采用随机效应模型进行合并分析。二分类变量采用相对危险度（RR）并用95%可信区间（CI）表示效应量。用漏斗图分析所收集的临床研究资料的分布形态，进行偏倚性分析。

2 结果

2.1 纳入研究的基本情况

初检出英文文献272篇，中文文献196篇，通过阅读文章题目、摘要及全文后，排除非RCT、重复研究等，最终纳入文献8篇[3～10]，均为中文文献，根据纳入受试者患复治肺结核和耐药肺结核而分为2个亚组。文献特征见表1（表1中，①表示治疗2或3个月时痰菌转阴率；②表示治疗8个月时痰菌转阴率；③表示病灶吸收率；④表示空洞改变率；C代表卷曲霉素；S代表链霉素；Pa代表对氨基水杨酸异烟肼；L代表利福喷丁；Z代表吡嗪酰胺；E代表乙胺丁醇；H代表异烟肼；R代表利福平）。所有研究均未描述具体随机方法及分配隐藏，所有研究均未描述盲法，有3项研究[3，6，9]报道了试验组与对照组的基线特征有良好的相似性（文献质量评价见表2）。

表1 纳入文献基本特征Tab 1 General characteristics of included literatures

表2 纳入文献方法学质量评价Tab 2 Quality evaluation of included literatures

2.2 Meta分析结果

2.2.1 痰菌转阴情况。8项研究[3～8，10]报道了经加强期2或3个月治疗后的痰菌转阴率，各研究存在统计学异质性（P＜0.1，I2＝61%）。由于复治肺结核亚组内存在异质性，所以总异质性可能来自亚组内，也可能是组间异质性，应采用随机效应模型（图1）。Meta分析结果表明，RR＝1.30，95%CI（1.14～1.48），P＜0.05，经加强期2或3个月治疗后的痰菌转阴率卷曲霉素组优于链霉素组，差异具有统计学意义。3项研究[7，8，10]报道了8个月疗程结束时的痰菌转阴率，纳入的研究不存在异质性（P＝0.42，I2＝0%），采用固定效应模型（图2）。综合结果表明，RR＝1.29，95%CI（1.18～1.41），P＜0.05，对于治疗复治肺结核8个月疗程结束时痰菌转阴率卷曲霉素组优于链霉素组，差异具有统计学意义。

图1 治疗2或3个月后痰菌转阴率比较Fig 1 Comparison of sputum culture conversion rate at 2nd or 3rd month

图2 治疗8个月后痰菌转阴率比较Fig 2 Comparison of sputum culture conversion rate after 8 months

2.2.2 病灶吸收率。7项研究[3～9]报道了满疗程的病灶吸收率，各研究存在统计学异质性（P＜0.1，I2＝65%）。由于耐药肺结核亚组内存在异质性，所以总异质性可能来自亚组内，也可能是组间异质性，应采用随机效应模型（图3）。综合结果表明，RR＝1.20，95%CI（1.09～1.33），P＜0.05，满疗程时的病灶吸收情况卷曲霉素组优于链霉素组，差异具有统计学意义。

图3 满疗程的病灶吸收率Fig 3 Focus absorption rate of whole treatment course

2.2.3 空洞改变情况。5项研究[5～9]报道了空洞改变的情况，由于纳入的研究不存在统计学异质性（P＝0.19，I2＝35%），采用固定效应模型（图4）。综合结果表明，RR＝1.24，95%CI（1.08～1.42），P＜0.05，满疗程时的空洞改变情况卷曲霉素组优于链霉素组，差异具有统计学意义。

图4 空洞改变情况Fig 4 Condition of tuberculosis cavity change

2.2.4 不良反应。7项研究报道了不良反应，不良反应主要有肝损害（转氨酶升高）、胃肠道症状（恶心、呕吐、腹胀）、过敏反应、神经损害和肾功能损害等，有 4项研究[3，6，8，10]报道了不良反应发生率。纳入的研究存在统计学异质性（P＜0.1，I2＝60%），采用随机效应模型（图5）。综合结果表明，Z＝0.21，P＝0.84＞0.05，故尚不能认为不良反应发生率卷曲霉素组与链霉素组有差别。

图5 不良反应发生率Fig 5 The incidence of adverse drug reactions

2.2.5 发表偏倚。在研究8个月的痰菌转阴率和空洞改变情况时应用的是固定效应模型，可以绘制漏斗图，从图形看出并无明显的发表偏倚（见图6、图7）。

图6 卷曲霉素vs.链霉素8个月痰菌转阴率的漏斗图Fig 6 Funnel plot of sputum culture conversion rate of therapy of capreomycin vs.streptomycin after 8 months

3 讨论

卷曲霉素是具有环状多肽类的抗生素，其抗菌机制是阻碍结核菌细胞内的蛋白质合成。卷曲霉素与其他一线抗结核药如异烟肼、利福平、乙胺丁醇等无交叉耐药，与卡那霉素呈单项耐药，耐药率低[11]。链霉素为氨基糖苷类抗生素，对结核分枝杆菌有良好抗菌作用，但极易产生耐药性，卷曲霉素和链霉素同为WHO推荐的二线抗结核药。

图7 卷曲霉素vs.链霉素空洞改变情况漏斗图Fig 7 Funnel plot of cavity change of capreomycin vs.streptomycin

本研究纳入卷曲霉素对比链霉素同时联合一线抗结核药治疗复治、耐药肺结核的随机对照试验，对治疗后的痰菌转阴率、病灶吸收率、空洞改变情况及不良反应发生率进行了Meta分析。结果表明，卷曲霉素组的痰菌阴转率、病灶吸收率和空洞改变情况都优于链霉素组；不良反应发生率2组的差异不具有统计学意义。说明卷曲霉素联合一线抗结核药的化疗方案可能是比链霉素联合疗法治疗复治、耐药肺结核更有效的化疗方案，值得临床推广应用。

目前并没有同类研究，因此基于当前证据，本研究尚存在一些不足:（1）方法学质量:本系统评价纳入的8篇文献质量较低，所有的RCT均为描述具体的随机方法，可能增大分析的偏差。均未描述分配隐藏和盲法，盲法未实施会导致主观指标实施偏倚和测量偏倚，这些偏倚的存在一般会高估试验组疗效[12]。（2）干预措施:化疗方案的疗程不完全相同（2～24个月不等），可能对结果造成影响。（3）不良反应:提到不良反应的文献对不良反应的报告的格式都各不相同，因此安全性方面还不能得出非常准确的结论。综上，目前的临床研究应当注意方法学质量的提高，尤其是随机分配的具体实施方法以及盲法的实施。对复治肺结核一组，由于纳入研究随访时间较短，评估该组疗效仍需要进一步长期随访高质量研究的验证。

综上，卷曲霉素方案比链霉素方案治疗复治、耐药肺结核有更好的疗效，且比较安全。期望收集到更多高质量的临床试验，以便作出正确的评价，为临床用药提供可靠的依据。

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