临床药师会诊1例产后胎盘植入并感染浅析

张忠元，龙萍（1.武汉市第三医院，武汉市 430060；.武钢总医院，武汉市 430080）

自2006年卫生部进行临床药师培训以来，全国许多三级综合甲等医院都已经有了自己的专职临床药师参与到临床查房和会诊当中。笔者作为抗感染专业的临床药师参与泌尿外科的日常查房及院内感染患者的会诊。现将笔者会诊的1例产后胎盘植入并感染，且反复发热的病例的诊治过程进行总结分析，以期为临床药师开展工作提供参考。

1 病例摘要

1.1 现病史

患者，女，29岁，于2010年9月10日顺产，分娩顺利，自诉有少许组织残留（具体不详），未经清宫，自行出院。

2010年10月27日，开始出现阴道出血，量少，伴下腹部隐痛，在门诊抗感染治疗1周，使用青霉素800万单位，qd，ivgtt+甲硝唑100mL，qd，ivgtt，腹痛稍微缓解。

2010年11月2日，开始出现发热，偶有咳嗽，最高体温（T）40℃，无畏寒，无寒战，自用“退热栓”，能暂时控制，2010年11月9日就诊，以“盆腔炎”收入院。

入院后体格检查（PE）:T 36.1℃，脉搏（P）80次/min，呼吸（R）20次/min，血压（BP）110/80mmHg（1mmHg＝133.322 Pa），神清语利，精神可，发育正常，营养中等，表情自如，步入病房，查体合作。心肺听诊未闻及异常，腹平软，全下腹无明显压痛及反跳痛，肝脾肋下未及，双肾区无叩痛。

专科检查（PV）:外阴已婚经产式，阴道畅，宫颈肥大，中度糜烂，见粉红色分泌物自宫口流出，子宫平位，增大如孕3+月大小，活动可，压痛（±），双附件未及明显包块及压痛。

入院诊断:胎盘植入；盆腔炎。

1.2 诊疗经过

2010年11月9日20∶00，患者入院，入院时T 36.1 ℃，24∶00左右T 38.9℃为当日最高，给予双氯灭痛栓后缓解。拟给予头孢替唑钠抗感染治疗，由于皮试（+），改用克林霉素1.35 g，qd，ivgtt。

2010年11月10日，患者体温波动于37.2～39.2℃之间，取阴道分泌物行支原体培养、细菌培养、真菌培养以及药敏试验。于高热时给予双氯灭痛栓后缓解，抗感染治疗方案不变。

2010年11月11日9∶00、14∶00、15∶00，连续3次查房。第1次查房，患者体温正常，更换抗菌药物，换用头孢地嗪；第2次，T 40.8℃，患者畏寒、寒战，不伴抽搐，无腹痛及阴道出血，行血培养，胸片示双肺纹理增粗，请药剂科、呼吸内科会诊；第3次，药剂科、呼吸内科会诊，考虑给予头孢哌酮钠/舒巴坦钠+甲硝唑或奥硝唑联合抗感染，并尽早处理宫腔，关注前1日各项培养结果。

2010年11月12日15∶00，患者发热，T 38.8 ℃，双肺呼吸音粗，未闻及音，左下腹压痛（+），退热对症治疗。9∶00患者T 37.1℃，停用头孢地嗪，改用头孢哌酮钠/舒巴坦钠+奥硝唑联合抗感染治疗，注意体温变化及各项检查结果回报。

2010年11月13日9∶00患者用药后，日最高体温较之前有所下降为T 38.3℃，当日晨T 36.1℃，细菌培养结果回报为:大肠埃希菌。考虑到各方面原因，临床药师建议患者，在体温逐渐控制较好的情况下转上级医院做清宫手术治疗，手术后继续抗感染治疗，建议选择的药物为头孢哌酮钠/舒巴坦钠或者亚胺培南/西司他丁。

2 临床药师会诊分析

2.1 对于发热的分析

该患者从入院前的1周开始发热，自行给予抗菌药物治疗以及对症的退热治疗后，体温可以暂时恢复正常。来我院住院治疗后，患者每日的体温呈一日双峰的状态（在14∶00以及凌晨2∶00左右出现每日体温的最高值），但是给予退热和抗感染治疗后可暂时缓解。首先，药师通过询问生活史得知该患者在产后不到40 d时，在家进行过坐浴；其次，临床药师从病历得知患者可能有胎盘组织残留宫腔；再次，患者自诉先出现腹痛、阴道出血约1周后继而出现发热症状。通过以上3点，药师基本可以确定，发热的原因为宫腔感染，而宫腔感染源于残留的胎盘组织。患者目前体温控制不好，有从侵袭性感染向系统性感染发展的趋势，但是，目前还无证据支持全身感染或者血行感染，因为如果是菌血症或者败血症患者的体温应该呈明显的弛张热，而该患者不是。通过以上分析，临床药师告知该患者有以下治疗途径:①调整抗菌药物治疗方案，同时服用米非司酮使残留胎盘娩出；②调整抗菌药物治疗方案，待感染控制后，若胎盘仍然残留，则必须通过手术清除宫腔残余胎盘；③若抗菌药物对于该患者的感染控制不好，必须在使用抗菌药物的同时进行外科手术的干预，处理宫腔的残留胎盘；④如果前3种方案都无法做到控制感染，那么必要时必须进行子宫连同受累器官摘除，以防止感染的扩散。有了正确的治疗思路后，临床药师考虑调整现行的抗感染方案:①患者因为曾经产后坐浴，肠道的细菌可能通过浴缸进入阴道，导致生殖道感染；②患者于入院后第2天进行阴道分泌物培养，尽管药师会诊时，细菌培养时间还不到48 h，但是临床药师到细菌室查看培养皿，并请教微生物室的老师，凭经验得知应该是大肠埃希菌；③患者在此之前曾经使用过青霉素类、第3代头孢菌素类抗菌药物，故应该高度怀疑是产超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）的大肠埃希菌；④患者胎盘残留的可能性大，坏死组织在盆腔内可能会累及附件以及卵巢，造成这些器官的积脓，最好合用抗厌氧菌的药物，并可行B超检查，明确以上推断。基于以上的分析，临床药师给予患者头孢哌酮钠/舒巴坦钠1.5 g，q6h，ivgtt，合并甲硝唑100mL，q12h，ivgtt，抗感染治疗。

2.2 对于其他药物的分析

在此，临床药师提出对于缩宫素使用的一些观点:因为患者自诉，每次静滴缩宫素都会腹痛，随后就出现发热、寒战。药师分析最有可能的原因是缩宫素宫缩的同时子宫的血管也在收缩，导致血流加快，按照目前患者的状况，很有可能导致细菌在血中加快传播，同时也加快了抗菌药物在感染部位的清除。故建议是否可以考虑停用该药物，因为仅仅通过缩宫素想将子宫内残留的胎盘娩出的可能性不大，所以在弊大于利的情况下建议停用该药。

2.3 对于胎盘植入的药物治疗

对于该患者胎盘植入，可以使用米非司酮治疗，用法为米非司酮75mg，po，qd或分50mg早晨空腹服，及25mg晚空腹服，连服6～15 d。其治疗机制为[1]:米非司酮竞争性结合胎盘绒毛上的孕酮受体，阻断孕酮作用，引起绒毛变性坏死，绒毛组织从子宫肌层剥离，或者直接作用于绒毛组织，诱导滋养细胞的凋亡，调节凋亡基因促进绒毛滋养细胞及腺上皮细胞凋亡，并通过改变蜕膜组织局部淋巴细胞和自然杀伤细胞导致免疫微环境被破坏，引起滋养细胞变性坏死，从宫壁分离剥落甚至吸收。同时米非司酮通过阻断孕酮对子宫肌层的孕酮受体作用，而引起子宫收缩，排除蜕变的胎盘组织。据报道[2]，80%以上的病例在治疗停止1周内阴道流血停止，其中胎盘植入病例可见有大块坏死胎盘组织排出，并被病检证实。全部病例在2周内阴道流血停止，血绒毛膜促性腺激素β亚单位（β-hCG）正常，B超检查宫腔内无组织残留，为正常宫腔回声。另有2009年郑亮玉等对于37例米非司酮治疗胎盘残余的研究显示[3]:米非司酮治疗胎盘残余的治愈率达64.9%，失败仅3例，而且均为胎盘完全植入者。

3 临床医师对药师意见的采纳及效果

从实际的诊疗过程，临床医师基本接受了药师调整的抗感染方案，只是将甲硝唑用奥硝唑代替。会诊后，患者的体温仍然控制不好，但是很明显的是每日最高体温已经较之前明显下降，说明:（1）患者的抗感染方向正确；（2）仅仅靠用抗菌药物达不到控制感染的目的，必须给予外科手术的干预。

患者转上级医院后，通过手术治疗，并于手术后使用亚胺培南/西司他丁抗感染治疗，同时使用米非司酮促进胎盘组织娩出，半月后治愈。

4 讨论

4.1 关于抗菌药物的选择

对于大肠埃希菌的治疗，许多医师一般都会选择普通的第3代头孢菌素，这个是没有错误的。但是医师容易忽视的是产ESBLs（+）的大肠埃希菌，其产生的ESBLs将会分解第3代头孢菌素使其难以达到抗菌效果，所以针对这类产ESBLs（+）革兰阴性杆菌临床药师想到了3类抗菌药物，即碳青霉烯类、头霉素类、第3代头孢/酶抑制剂。在会诊时，之所以选择头孢哌酮钠/舒巴坦钠是考虑到:首先，该药物发生抗生素相关性腹泻的不良反应几率较碳青霉烯类药小，这一点也正是临床医师容易忽视的问题；其次，如果现在使用碳青霉烯类抗菌药物，选药级别过高，一旦控制不住，将无药可用；最后，临床药师认为在患者的感染病灶（残留胎盘）未得到有效清除的情况下，仅仅通过抗菌药物不可能完全控制感染，仅仅只能预防感染的进一步发展。

4.2 药学监护

药学监护是临床医师最容易忽视的地方，也是临床药师开展工作最好的切入点，因为这可以减少医师没有考虑到的问题，避免不必要的医疗纠纷。该患者使用头孢哌酮钠/舒巴坦钠要进行如下药学监护:①抗生素相关性腹泻的发生。头孢哌酮钠/舒巴坦钠静点后其副作用为腹泻、皮疹、恶心、呕吐，给予双歧三联杆菌片4片，tid，予以预防。如在治疗过程中发生与饮食及其他因素无关的稀便、水样便，应该及时进行大便常规检查。②头孢哌酮导致的凝血障碍。曾有头孢哌酮导致出血的报道[4]，其发生机制可能与头孢哌酮分子中含有N-甲基硫基四氮唑侧链有关，该结构影响机体对维生素K的合成，引起体内维生素K水平降低而导致凝血功能障碍。该患者入院前出现阴道出血，因此该患者使用头孢哌酮需注意患者的出血倾向；与此同时，使用头孢哌酮钠/舒巴坦钠后消化道出血、便血的情况也有报道[5]，所以在使用此药期间须监测凝血酶原时间（PT）、部分凝血活酶时间（APTT）的变化，必要时合用维生素K1。③因为患者处在哺乳期，所以我们必须考虑药物在乳汁中的浓度。有报道[6]，舒巴坦在产后妇女的药动学值与正常年轻男子和外科病人的值相似。提示在产后治疗时，不需要调整舒巴坦的剂量，并表明相同的剂量方案在产后妇女中产生的血清浓度与健康人相似或稍低。舒巴坦排入母乳少（1.56μg·mL－1），这与头孢哌酮相似（在静脉注射2.0 g后为0.6μg·mL－1）。因此，在母亲接受头孢哌酮/舒巴坦治疗时继续给婴儿喂奶可能对婴儿是安全的。④双硫仑样反应在注射用头孢哌酮钠/舒巴坦钠的不良反应中占较大比例，达22.73%[7]。故在应用注射用头孢哌酮钠/舒巴坦钠前应该询问患者是否饮酒，并告知患者在使用过程中以及使用后的1周内禁止饮酒。

4.3 关于临床思维

在整个过程中，临床药师抗感染的思路是十分正确的，从感染源找起，再定位是局部感染还是系统感染抑或是全身感染；紧接着分析最有可能感染的病原学，开始经验治疗；最后，根据治疗效果和临床的病原学证据改变抗感染方案以及进行必要的外科手术干预尽早清除感染灶。

5 结语

临床药师参与临床药物治疗的基础是临床思维和对药物特点的掌握，与临床医师的交流过程中不能只关注药品，仅仅从药物的角度和临床医师交流是远远不够的。临床药师会诊时要通过医师介绍病情、床边问诊以及查看相应的影像学和实验室检查对患者有一个全面的了解后，再作出自己的会诊意见并详细对临床医师讲解调整药物治疗方案的理由。例如该病例中，临床药师改变抗感染方案，就是通过问诊患者的生活史、通过询问细菌室的细菌培养结果而做出的，这样临床医师觉得更有说服力，临床药师的会诊意见才更容易被临床医师所接受。

[1]翁梨驹.米非司酮的研究进展[J].中华妇产科杂志，1995，30（9）:565.

[2]欧阳为相，沙慧兰，吴超英，等.米非司酮治疗产后胎盘残留23例[J].医药导报，2001，20（12）:765.

[3]郑亮玉，吴绮霞，庄冬梅.米非司酮治疗胎盘残留37例[A].《医药导报》第八届编委会成立大会暨2009年度全国医药学术交流会和临床药学与药学服务研究进展培训班论文集[C].2009年.

[4]谭清武，李庆华.头孢哌酮钠/舒巴坦钠致严重凝血功能障碍[J].药物不良反应杂志，2005，7（3）:210.

[5]王艳宁，钟 慧.头孢哌酮/舒巴坦钠致凝血功能异常4例[J].中国药房，2005，16（17）:1392.

[6]田 欣，张美玲，彭 军.舒普深的临床药代动力学[J].天津药学，1996，8（1）:72.

[7]周 群.注射用头孢哌酮钠/舒巴坦钠不良反应文献分析[J].中国药房，2010，21（22）:2093.