临床药师参与胸腔恶性孤立性纤维性肿瘤化疗1例并文献复习

冯光军，杨 菁，张 庆（1.湖北丹江口市第一医院药学部，丹江口市442700；2.福建医科大学协和医院药学部，福州市 350001；3.南方医科大学南方医院药学部，广州市 510515）

胸腔孤立性纤维性肿瘤（SFTP）是一种临床罕见的间叶源性肿瘤，发生部位以胸膜最常见，约占胸膜肿瘤的5%。生物学特征为良性或低度恶性[1]，特点是血管丰富，血小板衍生生长因子（PDGF）、成纤维细胞生长因子（FGF）、肿瘤生长因子（TGF）表达增强。孤立性纤维性肿瘤（SFT）有效治疗方法是手术切除，恶性孤立性纤维性肿瘤（MSFT）术后复发率和死亡率仍然很高，为了防止肿瘤复发和转移，化学性辅助治疗是必要的。欧美文献报道，SFT大多对化学治疗药物不敏感，只对少数化学治疗药物敏感[2]。国内少有对MSFT化学药物辅助治疗的文献报道，也没有一个对MSFT的治疗指南。如何结合SFT的特点，选择安全、有效的化学辅助治疗药物，是临床医师和临床药师关心的问题。

1 病例介绍

患者，女性，37岁，因左侧胸痛2月，咯血10余天2010年7月15日入院。查体：胸廓对称无畸形，呼吸运动不受限，触诊无摩擦感，肺下界位于右锁骨中线第五肋间，双肺未闻及明显音，左肺叩诊实音。实验室检查：血常规：白细胞计数（WBC）5.23×109·L－（1正常值（3.60～9.70）×109·L－1）；中性粒细胞（NEU）2.40×109·L－（1正常值（2.00～7.00）×109·L－1）；淋巴细胞总数（LYM）2.10×109·L－1（正常值（1.00～3.30）×109·L－1）；嗜酸粒细胞总数（EOS）0.39×109·L－1（正常值（0.05～0.30）×109·L－1）；中性粒细胞百分数（NEU%）45.8（正常值50～70）；嗜酸粒细胞百分数（EOS%）7.5（正常值0.5～5.0）；红细胞计数（RBC）3.31×1012·L－1（正常值（3.50～5.00）×1012·L－1）；血红蛋白（Hbg）99 g·L－1（正常值 110～150 g·L－1）；血生化：Cl－110.7 mmol·L－1（正常值 96～106 mmol·L－1）；Ca2+2.02 mmol·L－1（正常值2.03～2.54 mmol·L－1）；间接胆红素（IBIL）4.3 μmol·L－1（正常值5.1～13.7μmol·L－1）；癌胚抗原（CEA）1.25 μg·L－1（正常值0.0～5.0 μg·L－1）；小细胞相关抗原22.08 ng·mL－1（高）；非小细胞相关抗原1.08 ng·mL－1。

计算机X射线断层扫描（CT）检查：左侧胸腔下部巨大占位性病变，内部大部坏死液化，邻近肺组织受压不张，双侧少量胸腔积液。经胸外科会诊后，行手术治疗，术中见：左肺与胸膜无黏连；胸腔有血性积液，量约200 mL；肿瘤位于左侧胸腔与左肺下叶黏连紧密，肿块大小约25 cm×20 cm×15 cm，质脆，肿瘤包膜不完整。钝性加锐性游离，连同肿瘤包膜完整切除肿瘤，同时切除被肿瘤侵犯的部分左肺下叶。

术后病理学检查：送检物：灰白色不规则组织，大小15 cm×14 cm×4 cm。送检肿物由梭形瘤细胞构成，排列密集，局部排列疏松水肿，可见较多明显坏死灶，之间见分支状血管分隔，细胞异型明显，核大淡染，可见病理性核分裂＞3/10HPF。免疫组化：Vimentin（+），CD34（部分+），CD117（－），Actin（部分+），Desmin（-），S-100（－），MC（－），CR（－），Ki-67（+，阳性指数＞75%），CD68（散在+），CK（－），EMA（－），CD99（+）。病理诊断：左肺胸腔恶性孤立性纤维性肿瘤。

术后化疗：多西他赛注射液75 mg·m－2，静脉滴注，第1天用药；奈达铂 80 mg·m－2，静脉滴注，第1天用药。21 d为1个周期，3个周期评价疗效。患者身高162 cm，体重58 kg，体表面积为1.60 m2，计算用药剂量，具体化疗方案为多西他赛（120 mg）和奈达铂（120 mg）各用500 mL生理盐水配置静脉滴注，先输入多西他赛，后输入奈达铂，各自滴注时间大于1 h。

2 文献复习与讨论

SFTP术后化疗是为了有效防止肿瘤可能未被完全切除或者肿瘤可能复发和转移。MSFT对一般的常规化疗药敏感性差，临床药师积极参与到患者用药方案制订和监护中，查阅了国内外相关文献。有报道称，吉西他滨、伊立替康、顺铂的化疗方案是耐药的[3，4]，但是，Bacha EA等研究证实，阿霉素对SFT是有效的[5]，并且证实索拉非尼与阿霉素合用时，后者的药-时曲线下面积（AUC）将分别增加21%和26%～42%，目前没有文献证实是否具有临床意义；Yoshimasu T等[4]研究认为，丝裂霉素C和多西他赛体外对SFT是敏感的，目前还没有此2种药物体内有效的报道。目前，对SFT化疗进展主要是对抑制血管生成的靶向药物的研究，包括抑制血管内皮成纤维细胞生长因子的药物（如α-干扰素）、血管内皮生长因子抑制剂（如贝伐单抗）、酪氨酸激酶抑制剂（如索拉非尼）等。Park MS等[6]在SFTP患者术后的化学治疗回顾性研究发现，14例使用替莫唑胺和贝伐单抗联用，其中79%的患者达到PR（基线病灶长径总和缩小≥30%）；治疗早期的效果更明显，使用2个周期后，1个PR，13个SD（基线病灶长径总和有缩小但未达PR）；20个月的中位随访跟踪仅10例患者病情进展，中位生存期为8.6个月，14%的患者稳定。替莫唑胺属于烷化剂，是周期非特异性药，对增殖期细胞杀灭作用较强，对一部分非增殖期细胞也有杀灭作用，而且存在潜在的抗血管作用；贝伐单抗是血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂，是一种新型的血管靶向药，血管靶向药物通过抑制肿瘤血管的生成达到杀灭肿瘤的作用，二者联用可以多途径杀灭肿瘤，也可以相互降低单药剂量，减少药品不良反应。其他血管靶向药如酪氨酸激酶抑制剂索拉非尼、舒尼替尼、帕唑帕尼、伊马替尼也可以起到稳定疾病的作用[7]。Stacchiotti S等[8]报道单用舒尼替尼的5例SFT患者中，1例稳定期达到22个月，另4例也获得至少5个月的稳定期。Prunotto M等[9]证实伊马替尼对PDGF受体野生型过度表达的放化疗耐药的MSFT患者可获得21个月的疾病控制时间，在这21个月里肿瘤持续减小。刘德忠等[10]认为，肿瘤靶向药具有高度的特异性，可以与化疗药物配合，用于个体化治疗。2010年，美国国立综合癌症网络（NCCN）推荐联合贝伐单抗与替莫唑胺作为SFT术后辅助治疗的一线方案。考虑患者经济情况，临床药师未推荐抑制血管生成的靶向药，推荐多西他赛和阿霉素联合用药。没有推荐多西他赛和丝裂霉素联合用药是因为目前此二者联用还没有体内对SFT有效的报道，医师认为阿霉素有强烈的心脏毒性作用，患者可能不能耐受。考虑铂类为周期非特异性抗肿瘤药，虽然顺铂对SFT是耐药的，但是未查到奈达铂对SFT是敏感性的文献报道。医师认为，奈达铂对多种实体瘤有效，与其他抗肿瘤药联用有协同增效作用，而且奈达铂不良反应发生率低，患者耐受良好。结合临床药师推荐方案，医师决定用多西他赛和奈达铂联合方案对患者进行化疗。

本例患者接受了多西他赛和奈达铂联合化疗，临床药师对患者进行了疗效及不良反应监护[11]，向临床医师和护士指出应先输注多西他赛后输注奈达铂，以免降低多西他赛的消除率；在开始输注多西他赛时，密切注意患者生命体征，多西他赛的滴数为每分钟20滴，10 min后稍调快滴数。患者在3个疗程后复查CT显示肿瘤复发并胸壁转移，稳定期为3个月。通过对1例MSFT患者化疗监护追踪及文献复习，了解SFT化疗现状及进展，建议对SFTP进行化疗时多考虑抑制肿瘤血管生成的靶向药，或者选择抑制肿瘤血管生成的靶向药和其他抗肿瘤药联合。

3 结语

临床药师通过参与此例患者治疗过程和文献复习，体会到疾病发生机制和药物特点对合理用药的重要性。临床药师在参与临床用药过程中，应具备一定的临床知识和丰富的药学知识，及时了解疾病药物治疗最新进展，为更好地服务于临床打好基础。

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[6] Park MS，Araujo DM.New insights into the hemangiopericytoma/solitary fibrous tumor spectrum of tumors[J].Curr Opin Oncol，2009，21（4）：327.

[7]Park MS，Ravi V，Araujo DM.Inhibiting the VEGF-VEGFR pathway in angiosarcoma，epithelioid hemangioendothelioma，and hemangiopericytoma/solitary fibrous tumor[J].Curr Opin Oncol，2010，22（4）：351.

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[11] 张石革.抗肿瘤药治疗监护与不良反应的规避[J].中国药房，2010，21（14）：1 258