盐酸替罗非班在外周动脉闭塞性疾病腔内治疗中的应用价值

成 军，赵 渝，张 矛，黄 文（重庆医科大学附属第一医院，重庆市 400016）

急性支架内和动脉血栓形成以及血栓和斑块脱落所致的患肢远端动脉栓塞是外周动脉闭塞性疾病（PAOD）腔内治疗的严重并发症，若处置不当，会致使手术失败，甚至导致肢体坏死截肢。盐酸替罗非班是一种高效、高选择性的可逆性非肽类血小板膜糖蛋白（GP）Ⅱb/Ⅲa受体阻滞药[1]。该药自问世以来，已完成的3项大规模Ⅱ期和Ⅲ期临床研究[2]。现已广泛应用于经皮冠脉介入PCI手术、主动脉球囊反搏术导致的动脉血栓的治疗[3]以及冠脉旁路移植术后血栓形成的治疗，均取得了较好的疗效[4]，但该药在周围血管腔内治疗中应用经验和报道较少。为此，笔者对我院血管外科2008－2010年67例PAOD患者腔内治疗的临床资料进行回顾性分析。

1 临床资料

1.1 一般资料

67例PAOD患者，男性47例，女性20例，年龄49～85岁，平均（64.21±10.23）岁；表现为间歇性跛行、静息痛、皮温低、足趾坏疽。合并症分布情况见表1。

表1 2组PAOD患者合并症分布统计Tab 1 Distribution of complication in PAOD patients of 2 groups

1.2 病变范围及特点

1.3 分组情况

依据随机表分为替罗非班组（35例）与对照组（32例）。按照Fontaine标准分期，2组术前Fontaine临床分期比较差异无统计学意义，详见表2。

表2 2组PAOD患者术前Fontaine临床分期统计Tab 2 Fontaine clinical stage of patients in 2 groups before surgery

1.4 排除标准

（1）有其他如颅内出血或上消化道大出血病史；（2）原发性血小板减少者，需特殊治疗的；（3）手术无法开通闭塞段动脉，不能完成腔内治疗者；（4）观察项目不完整者。

2 治疗及观察方法

2.1 手术入路及血管成形术

采用Seldinger手法经股动脉（顺行或逆行）途径，或经肱动脉途径。穿刺成功后置入4F～7F动脉鞘。导管协同导丝开通闭塞段，经皮球囊血管腔内成形术（PTA），球囊直径为3～8mm。PTA后出现管腔明显弹性回缩或逆向动脉夹层时，植入相应规格的镍钛合金支架。

2.2 给药方法

替罗非班组手术开始时给予普通肝素50 u·kg－1，依据患者体重从动脉内直接注射盐酸替罗非班（规格:100mL∶5mg；＜60 kg使用6mL，≥60 kg使用8mL），5min内推注完成，手术时间超过1 h者重复1次。对照组仅使用普通肝素75～100 u·kg－1。术后2组均常规给予低分子肝素钠，每次0.4mL，每12 h 1次，连续3 d。替罗非班组继续泵入替罗非班4mL·h－1，持续24h，该组1例发生远端栓塞者连续使用替罗非班超过72 h。对照组中有4例术中发生支架内血栓及肢体远端栓塞，术后均采用尿激酶（100万u·d－1）保留导管溶栓48～72 h。

2.3 凝血指标监测

严密观察患者生命体征、全身症状、穿刺点出血情况及监测凝血酶原时间（PT）和活化部分凝血酶原时间（APTT），不应超过正常值的2.5倍。

2.4 疗效观察

（1）踝肱指数（ABI）；（2）凝血4项:APTT、PT、血浆纤维蛋白原（Fb）、国际标准化比值（INR）；（3）安全性指标:血尿常规、肝肾功能。

2.5 统计学方法

采用SPSS 12.0统计软件分析处理，2组数据比较采用配对资料的χ2和t检验。P＜0.05表示差异有统计学意义。

3 治疗结果

3.1 治疗前、后ABI值变化情况

2组治疗前、后ABI值比较见表3。

表3 2组治疗前、后ABI值比较（）Tab 3 ABI changes before and after intervention（ ）

表3 2组治疗前、后ABI值比较（）Tab 3 ABI changes before and after intervention（ ）

与对照组治疗后比较:＊P＜0.05；治疗前、后比较:#P＜0.01vs.control group after treatment:＊P＜0.05；before treatment vs.after treatment:#P＜0.01

3532组别替罗非班组对照组治疗后第3天0.81±0.14＊#0.63±0.21 n ABI值治疗前0.46±0.150.49±0.12

3.2 治疗前、后凝血机制变化情况

治疗前、后检测凝血4项，替罗非班组患者PT、APTT较对照组明显延长，但均在正常值1～1.5倍左右，停用替罗非班后凝血功能迅速恢复正常；其他指标2组无明显差异。

3.3 血小板减少

替罗非班应用24h有2例患者出现血小板计数下降（1例血小板计数小于100×109·L－1，1例降至50×109·L－1以下），未经任何针对性治疗，停药后2～3 d内逐渐恢复正常。2组均无严重出血并发症发生。

3.4 临床疗效

2组PAOD患者围手术期并发症比较见表4。对照组术中及术后3 d出现支架内血栓5例，扩张部位动脉管腔血栓形成3例，患肢远端栓塞4例，虽经尿激酶溶栓治疗最终截肢者2例；替罗非班组无急性支架内血栓及动脉血栓形成，肢体远端栓塞1例，积极处理后好转。2组穿刺点可控小范围血肿形成人数相当。2组术后均无严重颅内出血及消化道和泌尿道出血发生。对照组围手术期死亡1例。

表4 2组PAOD患者围手术期并发症比较Tab 4 Comparison of perioperative complications of PAOD patients between 2 groups

4 讨论

目前，PAOD发病率在我国呈逐年上升趋势[5]。在PAOD治疗手段中，血管腔内成形术作为一种微创、安全、崭新的方法发挥着愈来愈重要的作用[6]。因此，如何防治腔内介入过程产生的血栓和栓塞等并发症成为临床研究的重要课题。

PAOD发病基础为血管内皮损伤激活凝血系统、白细胞和血小板黏附，血管内血栓形成。球囊扩张过程致使血管内膜撕裂分离，内膜下成分暴露，血小板黏附和聚集形成血栓。而介入手术本身也同样促进血小板活化聚集，致受干预动脉容易再次形成血栓。因此，腔内治疗的过程就是一个典型的血小板活化和凝血亢进的过程，仅仅依靠普通肝素的抗凝作用远远不够。常用抗血小板药阿司匹林、氯吡格雷等也只能分别阻断血小板活化过程中的一条途径。血小板膜GPⅡb/Ⅲa受体阻滞药则可阻断血小板聚集的最终通路，防止血小板血栓形成，降低支架内血栓形成发生率[7]，从而减少缺血性终点事件的发生。本研究中替罗非班组中未发生1例急性支架内血栓和急性动脉血栓事件，对照组却有8例之多，治疗后2组ABI值也有明显差异，说明盐酸替罗非班抑制急性血栓形成和改善肢体循环的效果明显[8]。虽然2组均有远端栓塞情况出现（替罗非班组1例，对照组有4例），但对照组后果最严重，导致2例患者肢体最终坏死被迫截肢，其中1例死于术后多器官功能衰竭。

本研究初步证实了替罗非班对急性外周动脉血栓形成具有良好疗效，能有效降低支架内和扩张段动脉急性血栓形成和脱落栓塞风险，减少再次缺血事件的发生，降低截肢率以及死亡率，出血的风险性小，用药安全性高。本文只是本中心替罗非班相关临床试验的初步结果，其样本有限，对替罗非班使用的最佳剂量及量-效关系、使用最佳时机、使用细节、使用途径及与肝素、尿激酶等联合用药等问题仍需进一步探讨。

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