万古霉素在我院肝移植患者中的治疗药物监测及临床应用分析

张弋，吴瑛，沈中阳（1.天津市第一中心医院，天津市 30019；.天津医科大学临床医学院，天津市 300385）

万古霉素是20世纪50年代问世的三环糖肽类抗感染药，临床主要用于耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）、表皮葡萄球菌等引起的感染。一项针对451例肝移植患者的研究[1]，发现239例患者术后出现细菌感染，感染率约为53.0%；分离出的304株菌株革兰阳性（G+）球菌182株，占59.9%；革兰阴性（G－）杆菌122株，占40.1%）中，42例合并2种以上菌株感染。其中G+球菌尤其是MRSA的感染率不断升高。因此在术后应用万古霉素对于治疗G+球菌感染具有重要作用。但万古霉素的治疗窗窄，具有一定的耳、肾毒性，因此在用药期间应监测其血药浓度。鉴于此，本文对万古霉素在肝移植患者的血药浓度监测与合理用药情况进行了分析。

1 资料与方法

1.1 资料来源

采用回顾性方法，选取我院器官移植中心2003年1月－2009年4月肝移植术后应用万古霉素的64例患者，其中男性51例，女性13例。年龄最大者71岁，最小者16岁，平均（50.28±10.21）岁。患者原发病中，乙肝肝硬化20例，原发性肝癌14例，丙肝肝硬化6例，隐源性肝硬化4例，慢性重症乙型肝炎4例，酒精性肝硬化2例，原发性胆汁性肝硬化2例，其他原发病共12例。

1.2 方法

1.2.1 给药及血样采取。肝移植患者术后应用他克莫司（FK506）+麦考酚酸酯（MMF）+甲强龙/强的松作为基础三联免疫抑制方案。万古霉素日剂量0.25～2.0 g，静脉滴注，持续1 h以上，疗程1～39 d，平均用药时间（10.11±7.11）d。记录患者的临床资料，包括病原学检查、血药浓度监测情况和治疗前、后的肾功能变化等。血样采用谷浓度，在给药前30min采取＞1mL血液置于促凝管中，静置提取血清待检。

1.2.2 疗效评定及合理用药评价标准。根据卫生部颁布的《抗菌药物临床应用指导原则》，临床疗效可分为:（1）痊愈，症状、体征、实验室检查及病原学检查均恢复正常；（2）显效，病情明显好转，但上述4项有1项未完全恢复正常；（3）进步，用药后病情有所好转，但不够明显；（4）无效，用药72 h后病情无明显进步或有加重者。痊愈、显效和进步总称为临床有效，无效为临床失败。合理用药评价以《新编药物学》第16版及药品说明书规定为限定日剂量（DDD），计算万古霉素的药物利用指数（DUI）值，DUI＝用药总量/（用药时间×DDD）。其中，DUI＞1为用药不合理，DUI≤1为用药合理[2]。

1.3 统计方法

2 结果

2.1 病原学检查结果

2.1.1 细菌培养。64例患者中，做病原学检查者有50例。50例做病原学检查的患者中，共送检标本145例/次，其中痰液114例/次、便5例/次、右肝上引流液7例/次、咽拭子6例/次、胆汁4例/次、左肝上引流液2例/次及左肠拭子、血、胸水、口腔黏膜拭子、盆引流液、腹水、T引流液尖端各1例/次。送检的145例/次标本，共检出致病菌162株，G+球菌115株（70.99%）、G－杆菌37株（22.84%）、G－球菌10株（6.17%），其中G+球菌中以粪（屎）肠球菌、表皮葡萄球菌、甲型溶血性链球菌、金黄色葡萄球菌为主。

2.1.2 药敏试验。64例患者中，做药敏培养者有52例，未做培养者有12例。共做药敏试验菌株194例/次，其中万古霉素敏感菌株186例/次，耐药菌株8例/次。186例/次敏感菌株中，粪肠球菌42例/次，MRSA 37例/次，屎肠球菌28例/次，表皮葡萄球菌27例/次，金黄色葡萄球菌25例/次，溶血性葡萄球菌9例/次，模仿葡萄球菌5例/次，鹑鸡肠球菌、赛氏葡萄球菌各3例/次，缓慢葡萄球菌、腐生葡萄球菌各2例/次，少酸链球菌、人葡萄球菌、木糖葡萄球菌各1例/次；万古霉素耐药菌株中，MRSA 5例/次，鹑鸡肠球菌1例/次，粪肠球菌1例/次，溶血葡萄球菌1例/次。

2.2 血药浓度监测结果及治疗前、后肝、肾功能变化

2.2.1 血药浓度监测。万古霉素的治疗谷浓度范围为5～10mg·L－1，谷浓度血标本在给药前留取。对未达到或高于谷浓度的患者调整给药剂量及给药时间间隔，调整后1 d再监测其血药浓度。64例肝移植患者的396例/次血药浓度平均谷浓度为（16.41±9.20）mg·L－1。血清中万古霉素谷浓度分布情况统计见表1。

表1 血清中万古霉素谷浓度分布情况统计（n＝396）Tab 1 Distribution of trough concentration of vancomycin（n＝396）

由表1可见，谷浓度在正常范围的有67例/次，高于正常范围的有291例/次，低于正常范围的有38例/次。

2.2.2 应用万古霉素前、后肾功能的变化。不同血药浓度范围肝移植患者万古霉素治疗前、后尿素氮（BUN）与血肌酐（Cr）的变化结果统计见表2。

表2 不同血药浓度范围万古霉素治疗前、后肾功能的变化Tab 2 Comparison of the change of kidney function before and after treatment of vancomycin with different plasma concentrations

2.2.3 血药浓度影响因素。对万古霉素谷浓度有影响的临床因素进行逐步回归分析，所分析的因素有BUN、Cr、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬酸氨基转移酶（AST）、年龄、剂量/体重。结果显示，影响万古霉素血药浓度的相关因素依次为剂量/体重、Cr、年龄、ALT（P＜0.05）。

2.3 疗效及合理用药情况

2.3.1 临床疗效。对万古霉素临床疗效的分析，结果见表3。

表3 万古霉素临床疗效统计Tab 3 Clinical efficacy of vancomycin

由表3可见，64例患者治疗结束后痊愈25例，显效20例，进步16例，无效3例。

2.3.2 合理用药情况。以DUI代表合理用药情况。万古霉素的总用量为529.75 g，用药时间为647 d，DDD值为1.8，DUI为0.45（＜1），表明其应用基本合理。

2.4 不良反应

64例患者中有6例发生不良反应，包括肾毒性、药物热及感染性休克。其中有3例（4.69%）轻度肾功能衰竭（表现为BUN升高），2例发生药物热（表现为持续低热），1例因发生严重感染性休克而死亡。

3 讨论

万古霉素在肝移植术后的应用，主要针对G+球菌感染，其中对万古霉素敏感的菌株主要为MRSA、粪肠球菌、金黄色葡萄球菌、屎肠球菌、表皮葡萄球菌、溶血葡萄球菌等。万古霉素的血清谷浓度和临床疗效与其潜在的毒性有关。一般以维持在5～10mg·L－1为好。当谷浓度＞20mg·L－1时，对肾脏有潜在毒性[3]。由表1可知，64例肝移植患者的396例/次血药浓度监测结果平均谷浓度为（16.41±9.20）mg·L－1，谷浓度在5～10mg·L－1的有67例/次（16.92%），＜5mg·L－1的有38例/次（9.60%），＞10mg·L－1的有291例/次（73.48%），＞10mg·L－1而＜20mg·L－1的有164例/次。万古霉素主要以原型从肾小球滤过，经近端肾小管重吸收和分泌而排泄，其血清半衰期与肾功能有关，若在体内蓄积，可能引起肾功能损害，从而进一步影响其消除。肾功能不全时，万古霉素清除率下降，半衰期延长，血药浓度升高。按照不同谷浓度范围进行分组，由表2可见，＜5mg·L－1组治疗前、后肾功能相关的BUN、Cr值均无明显变化，这与近期国外的2个研究结果相似[4，5]。5～10mg·L－1组治疗前、后的Cr值比较差异有统计学意义（P＜0.05），而BUN值比较差异无统计学意义。＞10mg·L－1组治疗前、后肾功能相关的BUN、Cr值比较差异均有统计学意义（P＜0.05），经计算BUN和Cr平均增加的百分比分别为27.73%和15.54%。发生肾毒性的3例患者均存在于＞15mg·L－1组中。从表2结果看，万古霉素的谷浓度过高对肾功能有一定影响。

所分析的64例患者中，因年龄在65岁以上的仅4例，故未作年龄分组分析。而事实上，万古霉素在老年肝移植患者的应用中尤需注意。由于万古霉素个体差异较大，尤其是老年人在接受相同药物治疗时血药浓度可相差数倍甚至数十倍。加之老年患者因年龄增长出现肾功能不同程度减退，使药物在肾脏清除相应减少，以致药物在体内积蓄，血药浓度升高，不良反应增加。老年感染患者在应用有肾毒性的药物时，如有条件最好在血药浓度监测下应用，进行个体化给药，以提高其应用的安全性和有效性[6]。治疗过程中应适当调整给药方案及间期，以达到个体化给药，减少肾脏损害，缩短治疗疗程，达到最佳的治疗效果[7]。

64例患者平均用药时间为（10.11±7.11）d，疗程存在比较大的差异，是根据患者的具体情况而定的。万古霉素一般合理疗程为不超过14 d，不合理疗程为＜1 d或＞14 d[4]。所分析的64例患者中，其中1例应用万古霉素达39 d。最终该患者为肺部感染，万古霉素药敏试验菌为屎肠球菌，应用万古霉素治疗的同时经密切监测血药浓度及严格控制药物剂量，该患者的肺部感染治愈，且其治疗前、后的肾功能正常。因此，虽然该患者疗程过长，但用药剂量和用法是基本合理的。另外，64例患者中，有些患者的用药时间仅为1 d，这可能与刚开始进行经验性用药，在得到准确的病原学检查结果后才改用其他药物治疗有关。发生肾毒性的3名患者，应用万古霉素的时间分别为16、27、28 d，用药时间过长、谷浓度过高均与肾毒性的发生有一定关系。以上结果与国外研究[5]基本一致。国外多项研究证明，由于万古霉素的纯度提高，肾毒性的发生率是比较低的，平均发生率为5%，本文所分析的64例患者肾毒性发生率为4.69%，也印证了这一结果。

能影响万古霉素血药浓度的因素很多，选取浓度/日剂量/体重（c/DD/BW）为因变量，用剂量/体重、BUN、Cr、年龄、ALT、AST进行逐步回归分析[8]，结果显示影响血药谷浓度的因素有剂量/体重、Cr、年龄、ALT。所以在治疗过程中，对于血药浓度不在治疗窗范围内的患者，应根据其具体生理、病理状况结合血药浓度，及时查找、分析原因，调整给药剂量或给药间隔时间，使血药浓度维持在一个安全、有效的范围内。如在64例肝移植患者中，有1例患者术后3 d发生肺部感染伴发热，经血液及痰做细菌培养，结果发现分别为金黄色葡萄球菌和溶血葡萄球菌，且药敏实验表明菌株对万古霉素敏感。按常规给予万古霉素0.5 g，q12 h，静脉滴注，检测其24h后谷浓度为19.82mg·L－1。首次给药5 d后经监测发现BUN值为110.5mmol·L－1（正常值为2.9～7.5mmol·L－1），考虑可能会发生肾毒性，改用万古霉素0.5 g，qd，监测其24h后浓度为10.28mg·L－1，按此给药方式继续给药，监测其血药浓度为9.57mg·L－1，且BUN值为12.11mmol·L－1，肾功能指标基本正常。经过治疗，患者的肺感染及发热也得到有效控制。

由表3可知，64例患者治疗结束后痊愈25例，显效20例，进步16例，无效3例。表明在治疗药物监测指导下，万古霉素的临床疗效是显著的。万古霉素的DUI值为0.45，临床疗效及DUI均表明该药的应用是基本合理的。

总之，临床在积极治疗患者基础疾病与并发症的同时，应注意对万古霉素的血药浓度进行监测，对患者实行个体化给药方案，及时纠正加重肾损害的相关因素（如疗程、剂量、合并肾功能损害的药物等），减少经验性用药，在发现万古霉素耐药菌株时采取正确、有效的治疗措施，使万古霉素的应用更加有效、合理、安全。

[1]蔡常洁，陆敏强，李敏如，等.肝移植术后细菌性感染的病原学特征及分布特点[J].中华外科杂志，2006，44（15）:1026.

[2]陈新谦，金有豫，汤 光主编.新编药物学[M].第16版.北京:人民卫生出版社，2007:93.

[3]唐 勤，葛卫红，丁义涛.万古霉素对肝移植并发腹腔感染的治疗监测及药动学研究[J].江苏药学与临床研究，2002，10（2）:4.

[4]吕晓菊.抗菌药物合理应用[J].现代临床医学，2005，31（4）:290.

[5]Jeffres MN，Isakow W，Doherty JA，et al.A retrospective analysis of possible renal toxicity associated with vancomycin in patients with health care-associated methicillin-resistantStaphylococcus aureuspneumonia[J].Clin Ther，2007，29（6）:1107.

[6]王 珏，马 珊，常 青.万古霉素对老年患者肾毒性的观察及血药浓度监测的意义[J].中国基层医药，2006，13（12）:762.

[7]谢江霞，吴 升，邝志诚.去甲万古霉素治疗耐甲氧西林葡萄球菌属肺部感染32例[J].中国基层医药，2003，10（8）:1984.

[8]张宏文，王蔚青，刘 云，等.万古霉素血药浓度监测回顾性分析[J].药学与临床研究，2009，17（3）:257.