我院2007－2010年抗乙型肝炎病毒核苷类药应用分析

杨 青，罗淑萍，卢 华（广西壮族自治区人民医院，南宁市 530021）

慢性乙型肝炎是一种发病率高、具传染性和遗传倾向、严重危害人类健康的疾病。目前，已获得美国食品与药物管理局（FDA）批准用于治疗慢性乙型肝炎的核苷类抗病毒药包括拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦和替比夫定。它们均通过作用于乙型肝炎病毒（HBV）聚合酶基因（P基因），直接抑制HBV的脱氧核糖核酸（DNA）复制，进而改善肝脏组织学病变，延缓乙型肝炎病情进展，减少肝硬化和肝癌的发生[1]。本文对我院2007－2010年抗HBV核苷类药的应用情况进行统计、分析，以了解该类药的应用趋势。

1 资料与方法

以我院计算机管理系统中2007－2010年抗HBV核苷类药的出库数据为基础，统计各种抗HBV核苷类药的销售金额并排序，比较其销售金额及日均费用（DDC）。药物限定日剂量（DDD）依据《新编药物学》（第16版）[2]推荐的主要适应证成人平均日剂量，其他未收载的新药根据药品说明书推荐的成人常规剂量或根据临床习惯用量确定。用药频度（DDDs）＝某药的年消耗量/该药的DDD值。同一药品不同规格、不同厂家均折算成同一单位后求和作为该药的总消耗量。DDDs越大，说明此药的使用频率越高，反映临床对该药的选择倾向性越大。DDC＝年用药金额/DDDs，表示该药的平均日费用。药物利用指数（DUI）作为临床用药是否合理的标准，DUI＝DDDs/实际总用药时间，DUI＞1.0，说明医师的日处方量＞DDD；DUI＜1.0，说明医师的日处方量＜DDD。

2 结果与分析

各年度抗HBV核苷类药销售金额及年增长率统计见表1；各年度各种抗HBV核苷类药的销售金额、DDDs、DDC及DUI统计见表2。

表1 各年度抗HBV核苷类药销售金额及年增长率统计Tab 1 Consumption sum and annual growth rate of anti-HBV nucleosides drugs during 2007－2010

表2 各年度各种抗HBV核苷类药的销售金额、DDDs、DDC及DUI统计Tab 2 Consumption sum，DDDs，DDC and DUI of anti-HBV nucleosides drugs during 2007－2010

由表1可见，我院药品总销售金额及抗HBV核苷类药的销售金额均增长较快，且抗HBV核苷类药的增长幅度远大于药品销售金额的增长幅度，表明我院慢性乙型肝炎抗病毒治疗应用广泛。

由表2可见，我院各种抗HBV核苷类药的销售金额均呈现较大的增长趋势，说明应用核苷类抗病毒药治疗慢性乙肝的绝对人数在逐年增加；DUI值均接近1.0，表明医师使用药物处方量合理。

3 讨论

拉米夫定作为第1个获批准的口服抗HBV药，具有较强的抑制HBV的作用，疗效确切，但缺点是其发生变异耐药的概率较高，应用1年的耐药率高达24%，且年均增加15%～20%。服用4～5年后，将有70%～80%的患者发生耐药[3]。但由于其价格相对较低，在我院使用较多。

阿德福韦酯的抗病毒疗效较好，尤其对拉米夫定产生耐药的患者仍有效，其自身的耐药发生率低。阿德福韦酯较少产生耐药性，这可能与其分子结构有关[4]。阿德福韦酯是对拉米夫定耐药患者补救治疗的有效药物。虽然拉米夫定对耐药病毒株敏感度下降，但仍能维持对野生病毒株的敏感度，拉米夫定耐药患者一旦停用拉米夫定，野生病毒株可能迅速复制，引起肝炎发作，甚至急剧加重。停用拉米夫定后改用阿德福韦酯治疗，因阿德福韦酯抗病毒起效时间较慢，并不一定能及时阻止病毒复制和肝炎发作，因此2007年美国肝脏病研究学会（AASLD）制定的乙肝治疗指南中指出，对于拉米夫定耐药患者，在继续使用拉米夫定的基础上，加用阿德福韦酯更优于单用阿德福韦酯。随着治疗时间的延长，HBV对阿德福韦酯的耐药率也会逐渐增加，但与拉米夫定相比，阿德福韦酯的抗病毒作用稍弱，起效时间较慢，HBV对阿德福韦酯的耐药率也相应较低。《亚太地区慢性乙型肝炎治疗指南》（简称“2008年指南”）对阿德福韦酯耐药的处理意见是，从未应用过拉米夫定治疗的患者如对阿德福韦酯耐药，则加用或换用拉米夫定、替比夫定、恩替卡韦治疗。周岳进[5]研究发现，应用拉米夫定、阿德福韦酯耐药的乙型肝炎病毒e抗原（HbeAg）阳性慢性乙型肝炎患者，更换替比夫定仍然有效，治疗12周、24周时HBV DNA逐渐降低，52周时HBV DNA达到用PCR技术检测不到的水平。由于拉米夫定和阿德福韦酯的价格较低，其DDDs一直较高。

恩替卡韦是第3个抗HBV核苷类药，具有极强的抗HBV能力，对拉米夫定耐药的患者仍有很好的治疗作用。美国将恩替卡韦作为抗HBV的一线用药，能迅速使HBV DNA转阴，治疗作用（在肝组织改善方面）优于拉米夫定和阿德福韦酯，尤其是该药对肝细胞核中的HBV核心cccDNA有一定的抑制作用，这是其他药物所不具备的[6]。因此其DDDs逐年上升，由于其价格较高，销售金额一直位居首位。

替比夫定是FDA批准的第4个治疗慢性乙型肝炎的核苷类似物，具有很强的抗HBV活性，且选择性好，对其他病毒或病原体几乎不起作用，但对拉米夫定耐药株无效。由于其上市时间较短且价格无明显优势，因此在我院的使用情况还需进一步观察。

综上，乙型肝炎是一种严重危害人类健康的常见病，乙型肝炎的防治是一个全球性公共卫生问题，已引起世界各国的广泛关注。我国约有1.2亿人感染HBV，其治疗周期漫长，有些患者需终身服药。在用药过程中，可能发生病毒变异而耐药，必须更换治疗方案，由此可能增加患者的经济负担。因此，药品价格成为比较突出的问题，虽然这几年来政府在不断通过降低药品的零售价来加大管理药品市场的力度，以减轻患者的经济负担，但由于此类药大都为进口产品，价格较高，药价降幅不大，费用还是较昂贵。所以，我国的制药企业应抓住机遇，加速开发疗效确定、毒副作用小、价格适中的国产药，以满足患者需要。

[1]刘映霞.乙型肝炎病毒耐药及其防治[J].中国感染控制杂志，2007，6（5）:289.

[2]陈新谦，金有豫，汤 光主编.新编药物学[M].第16版.北京:人民卫生出版社，2007:286.

[3]刘士敬.治疗乙肝的核苷类抗病毒药物缺点分析[J].中国社区医师，2008，24（11）:21.

[4]茅益民，曾民德.抗乙型病毒性肝炎新药——阿德福韦酯[J].中华肝脏病杂志，2004，12（1）:61.

[5]周岳进.替比夫定对拉米夫定和阿德福韦酯耐药的慢性乙型肝炎疗效观察[J].肝脏，2009，14（1）:80.

[6]陈 琨，欧阳贵平，任志尧，等.核苷类抗乙肝病毒药物研究最新进展及其合成方法[J].精细化工中间体，2008，38（2）:16.