氨基糖苷类抗菌药物及其临床应用评价

侯宁（山东大学附属省立医院药剂科，济南 250021）

氨基糖苷类抗菌药物是由链霉素或小单细胞菌产生或经半合成制取的一类由氨基糖与氨基环醇或其他基团以苷键相结合的碱性抗菌药物，其具有水溶性好、性质稳定的特点。该类药通过直接干扰细菌蛋白合成并破坏细菌细胞膜的完整性而发挥广谱抗菌活性，尤其对葡萄球菌属、需氧革兰阴性杆菌等具有良好的作用。氨基糖苷类药为静止期杀菌性抗菌药物，属于浓度依赖性杀菌药物，且具有较长的“抗生素后效应”（PAE）。细菌对该类药的耐药性主要是通过质粒传导产生钝化酶而形成的。本文拟对氨基糖苷类药的药动学（PK）与药效学（PD）特点、作用机制、耐药机制与耐药现状及其临床应用等情况进行介绍。

1 氨基糖苷类药的PK与PD特点及作用机制

氨基糖苷类药或来源于链霉菌属，如链霉素、新霉素及妥布霉素；或来源于小单孢菌属，如庆大霉素、西索米星；或由人工合成，如奈替米星、依替米星、阿米卡星、阿贝卡星、异帕米星等。

1.1 氨基糖苷类药的PK

研究临床剂量下药物在体内量（c）、时（t）的变化规律，可阐明药物在体内分布及浓度与时间的关系。氨基糖苷类药属于浓度依赖性抗菌药物，其PD主要参数指标为最高血药峰浓度（cmax）/最低抑菌浓度（MIC）≥8～10，或药-时曲线下面积（AUC）/MIC≥100～125时具有良好的抗感染效果，同时可防止在治疗过程中产生耐药突变株，其杀菌效果取决于cmax，峰浓度升高增加疗效，谷浓度降低则减少肾毒性发生率。该类药具有较长的PAE和首剂接触效应（FEE）［1］，耳、肾组织清除半衰期（t1/2）远大于血浆t1/2。静脉给药，浓度高低随剂量而异，该类药主要经肾脏排泄，肾功能正常时，血浆t1/2为2～3 h，由于用药后尿中浓度是血清浓度的25～100倍，99%在尿中以原形排泄。肾功能减退时，其浓度与t1/2均明显增加，尿药浓度可显著降低。该类药进入脑脊液、胆道系统及支气管分泌物的能力较差，在胆汁中的浓度较低，对胆道感染的疗效较差且不易透过血脑屏障，不适用于胆道和中枢感染，因此治疗革兰阴性杆菌脑膜炎时，除全身给药外，常需合并鞘内给药。

1.2 氨基糖苷类药的PD

氨基糖苷类药具有广谱抗微生物活性，包括抗革兰阳性菌、革兰阴性菌、分枝杆菌及抗原虫活性，其中对卡他莫拉菌、流感嗜血杆菌、大肠埃希菌、克雷伯菌、铜绿假单胞菌、肠杆菌、志贺菌和黏质沙雷菌等革兰阴性菌属具有较好的抗菌作用；对革兰阳性菌如葡萄球菌敏感性亦较高，但多数研究证据不支持应用氨基糖苷类药治疗葡萄球菌或链球菌性心内膜炎［2］。但对厌氧菌、肠球菌、放线菌、脆弱拟杆菌等菌属的敏感性差甚至耐药。目前临床常用的有庆大霉素、阿米卡星及依替米星等。庆大霉素常与其他细胞壁活性药物（如氨苄西林）联用治疗非高度耐药的肠球菌感染。阿米卡星、妥布霉素在该类药中抗假单孢丝菌属的活性最强。链霉素仍是治疗结核病、布氏杆菌病及鼠疫的重要药物。巴龙霉素的抗菌谱与新霉素相似，主要用于肠阿米巴病、细菌性痢疾及细菌性肠道感染；大观霉素为淋病奈瑟菌所致尿道、宫颈和直肠感染的二线用药，可用于对青霉素、四环素等耐药菌株引起的奈瑟氏淋病，对厌氧菌感染无效［3］。

1.3 氨基糖苷类药的作用机制

药物进入靶细胞内，通过与细菌30S核糖体亚单位的16S核糖体RNA（rRNA）的氨酰基位置结合，直接干扰细菌蛋白合成而发挥抗菌活性。其作用特点是高浓度依赖性地快速杀菌，并具有显著的PAE。

2 氨基糖苷类药的耐药机制与耐药现状

2.1 氨基糖苷类药的耐药机制

细菌对氨基糖苷类药的耐药机制主要是产生钝化酶、改变靶位蛋白和降低细胞膜对氨基糖苷类药的通透性等方式，临床用药产生耐药菌主要是产生钝化酶，某些细菌如肠球菌对相对低浓度下氨基糖苷类药产生耐药，但对较高浓度的氨基糖苷类药敏感；而某些本来对氨基糖苷类药敏感的细菌，应用氨基糖苷类药后，细菌质粒编码的耐药基因可产生无活性酶即钝化酶，如乙酰转移酶、磷酸转移酶、核苷酸转移酶等，这些修饰酶可使肠球菌及某些革兰阴性菌对氨基糖苷类药的MIC升高，发生高耐药性。针对这种耐药性机制，修饰其结合部位，使其钝化酶所带的基团不能和其部位相结合，从而降低耐药性。因此，开发抗钝化酶的品种（如异帕米星）成为新一代氨基糖苷类药的研发方向之一。

细菌对氨基糖苷类药产生耐药性的另一重要机制是药物在细胞内积蓄下降，如大部分假单胞菌属、不动杆菌属可通过高效排除系统将氨基糖苷类药泵出细胞外，使其细胞内积蓄减少而导致耐药。此外，铜绿假单胞菌属、不动杆菌属、埃希菌属、克雷伯菌属及多药耐药鲍曼不动杆菌对庆大霉素、妥布霉素、阿米卡星、阿贝卡星等发生高水平耐药，还与细菌30S核糖体亚单位的16S上rRNA的甲基化从而阻碍氨基糖苷类药与其结合有关，从而使细菌对此类药物产生高耐药，由此阻滞了氨基糖苷类药的抗菌活性［4-5］。

2.2 氨基糖苷类药的耐药现状

据山东省耐药监测网的监测数据显示，庆大霉素对金黄色葡萄球菌的耐药率为31.3%，其中耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）的耐药率为51.0%，甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌（MSSA）的耐药率为25.5%，与2012年上海地区细菌耐药监测数据略有差异［6］。肠杆菌科细菌对阿米卡星和庆大霉素的耐药率显著不同，阿米卡星的耐药率显著低于庆大霉素：阿米卡星对大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、奇异变形杆菌和其他肠杆菌科细菌的耐药率分别为7.0%、6.2%、5.4%、8.1%；而庆大霉素对的耐药率分别为52.2%、26.3%、32.4%、48.8%、13.7%。鲍曼不动杆菌和铜绿假单胞菌对两种药物的耐药率也略有差异，阿米卡星对两者的耐药率分别为37.2%、7.7%；庆大霉素对两者的耐药率分别为37.2%、48.8%。数据显示的阿米卡星对肠杆菌科细菌的低耐药率与国外报道相符［7］。

3 氨基糖苷类药的临床应用

鉴于我国抗菌药物应用欠规范的状况，原卫生部于2004年下发了《抗菌药物临床应用指导原则》（简称《指导原则》），并于2011年在全国范围内开展抗菌药物临床应用专项整治活动，对抗菌药物的临床应用实行严格管控，实施方案包括抗菌药物购用管理的品规限定，较大程度地减少了临床应用抗菌药物的品规数量，同时基于氨基糖苷类药的治疗浓度范围较窄、不良反应较常见，有些肾毒性和耳毒性是不可逆的，因此限制了其在临床的应用，其应用呈广泛减少的趋势。目前，临床常用的氨基糖苷类药为对肠杆菌科和铜绿假单胞菌等革兰阴性菌具有较高活性且对葡萄球菌属有良好作用，如庆大霉素、妥布霉素、奈替米星、阿米卡星、异帕米星、依替米星等。氨基糖苷类药常经验性用于严重感染如败血症、医院获得性呼吸道感染、泌尿道感染、需氧革兰阴性菌引起的腹内感染。一旦分离出致病菌，应立即根据药敏试验结果选用相应敏感的抗菌药物，停用氨基糖苷类药以减小用药引发的毒性反应。根据美国感染病协会（DSA）及美国胸科协会（ATS）指南（2007年），氨基糖苷类药不再是治疗肺炎的首选抗菌药物，仅在假单胞菌性肺炎时应用。

3.1 单用于治疗泌尿系统感染

近年来的循证医学研究进一步明确了氨基糖苷类药的应用指征，美国FDA批准该类药单用于非复杂泌尿系感染，对于其他敏感菌引起的严重感染通常与其他抗菌药物联用。由氨基糖苷类药的PK性质可见，该类药是治疗泌尿系统感染有良好效果的药物，推荐用于一线治疗泌尿系统感染抗菌药物耐药情况下优先选用。氨基糖苷类药治疗泌尿系统感染的疗效与β-内酰胺类药及氟喹诺酮类药疗效相似，许多随机对照试验、系统评价及Meta分析结果表明，单独应用氨基糖苷类药治疗肾盂肾炎及尿源性脓毒血症的疗效及安全性与β-内酰胺类相似，但对其他革兰阴性菌感染的疗效逊于β-内酰胺类药。鉴于尚缺乏可靠的随即对照试验证据，目前认为除非致病菌对β-内酰胺类药或氟喹诺酮类药耐药，否则不应单独应用氨基糖苷类药治疗泌尿系统感染以外的其他革兰阴性菌感染［8］。

3.2 与其他抗菌药物联用

3.2.1 与β-内酰胺类药联用。无论从抗菌作用机制方面还是动物实验，均支持氨基糖苷类药与细胞壁活性药物（如氨苄西林等）联用时可产生协同作用，但临床治疗革兰阴性菌感染时，未发现协同作用即未证实氨基糖苷类药与β-内酰胺类药联用的价值［9］。大量随机对照试验的Meta分析结果显示，联用氨基糖苷类药不增加广谱抗菌药物β-内酰胺类药抗革兰阴性菌感染的协同作用，即不增加治疗的有效性，细菌耐药率相似，而可能使不良反应增加［2］。联合治疗与单用β-内酰胺类药比较，治疗失败率相似，而不良反应（肾毒性）发生率升高，但由于氨基糖苷类药可防止细菌对β-内酰胺类耐药，同时能延长氨基糖苷类药的PAE从而可能获益。联合用药的协同作用一般只发生于特殊病原菌感染，如铜绿假单胞菌感染，如败血症、泌尿系统感染、院内获得性肺炎等严重感染的病原治疗。《指导原则》亦明确了该适应证，即对于中、重度铜绿假单胞菌感染选用抗铜绿假单胞菌的β-内酰胺类药等联合氨基糖苷类药，联合用药还可用于肠球菌和肠杆菌科细菌感染。有报道称，短期联合应用氨基糖苷类药能降低ICU菌血症患者的死亡率，延长其生存期［10］，但这一结论有待通过进一步的临床研究予以证实。有关指南（AHA/ESC）将氨基糖苷类药与β-内酰胺类药联用于治疗感染性心内膜炎，然而上述联用确切的疗效尚待证实。仅有少数临床资料支持上述联合治疗［8］。

3.2.2 与氟喹诺酮类药联用。氟喹诺酮类药是作用于细菌拓扑异构酶而破坏DNA合成的杀菌性抗菌药物，与抑制细菌蛋白质合成的氨基糖苷类杀菌药联合，分别作用于不同靶位，能够更好地应对耐药菌和产生协同抗菌作用。《指导原则》明确了联合用药的协同作用，如针对院内获得性肺炎的不动杆菌属病原重症感染；骨、关节感染的铜绿假单胞菌病原感染宜选氟喹诺酮类药联合氨基糖苷类药。

4 氨基糖苷类药的给药方案

优化抗菌药物给药方案不仅要考虑其PK特性，还应考虑细菌对抗菌药物的耐药性和抗菌药物本身的毒副作用。氨基糖苷类药的耐药现状提示，该类药对某些致病菌如铜绿假单胞菌、大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、奇异变形杆菌及肠杆菌属等仍具备较高的敏感性，因此耐药问题可不作为其给药方案选择首要考虑的因素。但氨基糖苷类药具有耳、肾毒性，作为浓度依赖性抗菌药物其抗菌效果取决与血浆峰浓度，峰浓度升高疗效增加、谷浓度降低则减少肾毒性发生率，因此氨基糖苷类药的给药方案宜选择每日1次给药，以有利于cmax/MIC＞8～12，抗菌疗效高，同时可防止耐药性产生。但氨基糖苷类药的杀菌特点因致病菌不同而有差异，目前认为在治疗革兰阴性菌感染时应每日1次给药；而在治疗革兰阳性菌感染时应每日2～3次给药。有证据标明，每日1次给药方案与多次给药方案的疗效相当，而不良反应少且轻微；延长给药时间，减少给药次数（每日1次），将会使肾功能受损间隔时间延长，氨基糖苷类药的肾摄取减少。一项有关氨基糖苷类药治疗伴有慢性中性粒细胞减少菌血症的随机对照研究亦证实，每日1次给药比每日多次给药更具有价值［11］。治疗疗程采取短期治疗（≤7 d）时的肾毒性发生率下降已成共识。无肾毒性危险因素的患者，氨基糖苷类药治疗7～10 d，其不良反应发生率与β-内酰胺类药相似；治疗过程中密切监测肾功能，可有效地减少氨基糖苷类药的肾毒性发生率，改善安全性。如长期应用该类药，疗程超过10 d时，随着治疗时间的延长，肾毒性危险逐渐加大。优化氨基糖苷类药的临床用药方案，对其进行个体化治疗，将有助于减少重症患者药物毒性和临床治疗失败的发生，使该类药发挥出优异的抗感染效能［12］。

5 氨基糖苷类药的不良反应与安全用药

5.1 氨基糖苷类药的不良反应

氨基糖苷类药的主要不良反应是耳、肾毒性，神经肌肉阻滞较罕见，口服或皮肤用药包括吸入剂发生以上不良反应的风险较小。耳毒性导致的损害主要是前庭功能失调（多见于卡那霉素、链霉素、庆大霉素等），造成恶心、呕吐、眩晕、眼球震颤及平衡障碍等；此外，还有耳蜗神经损害（多见于卡那霉素、阿米卡星），表现为听力减退或耳聋。资料显示，对耳蜗的毒性：阿米卡星＞庆大霉素、妥布霉素＞奈替米星＞异帕米星；奈替米星、异帕米星对前庭功能的损害也较庆大霉素、妥布霉素、阿米卡星小，使用庆大霉素的患者出现前庭功能损伤的概率大于耳蜗神经损害［13］。耳毒性的诱发因素主要是中毒剂量的氨基糖苷类药的使用，但不可忽视内源性易感患者，这类易感人群有时仅单次用药也可造成不可逆的听力损害，甚至导致终生耳聋。研究表明，氨基糖苷类药诱发耳聋者中有相当一部分患者其母系有药物相关性耳聋病史，其家系中常存在一种线粒体DNA基因变异［14］。有研究报道，临床应用抗氧化剂（如丹参萃取物）可预防氨基糖苷类药引发的耳毒性［15］。

氨基糖苷类药的肾毒性主要损害近端肾曲管，可出现蛋白尿、管型尿，继而尿中出现红细胞，进而发生氮质血症、肾功能不全、尿钾排出增多等。肾损害程度与药物剂量大小和疗程呈正相关。研究显示，对肾脏的毒性西索霉素＞庆大霉素＝阿卡米星＞妥布霉素＞奈替米星＞异帕米星。由此可见，氨基糖苷类药中的耳、肾毒性均较低的是奈替米星和异帕米星。神经肌肉损害常发生于同时给予干扰神经肌肉传递药物的患者，其后果较严重，能引起心肌抑制、血压下降、呼吸衰竭等，这一作用表现较强的是新霉素。其他不良反应有过敏反应，包括过敏性休克、皮疹、荨麻疹、药物热、粒细胞减少、溶血性贫血、血液异常紫癜等；血象变化、肝酶增高、面部及四肢麻木、周围神经炎、视力模糊等，菌群失调和二重感染也常有发生。

5.2 氨基糖苷类药的安全用药提示

根据氨基糖苷类药的广谱抗菌性、独特的作用机制及治疗过程中较少发生耐药性，特别是其对肠杆菌科和铜绿假单胞菌等革兰阴性菌表现出的较高活性和低耐药特点进行综合评价标明，该类药仍是目前具有较好应用价值的一类药物。为了更好地发挥其抗感染效果，预防不良反应的发生，确保用药安全，笔者提示如下：（1）加强对氨基糖苷类药的临床用药监护，延长给药间隔（如采用每日1次给药方式）、缩短用药疗程（≤7 d）；进行遗传学检测以筛查人类线粒体核糖体基因变异等措施是预防和减小氨基糖苷类药耳、肾毒性发生的有效措施。应特别关注有此类家族史和病史的患者使用此类药物，以避免出现基因易感的前庭与耳蜗毒性。应用氨基糖苷类药超过3 d者，需监测药物的耳毒性。（2）该类药的毒性反应与其血药浓度密切相关，在用药过程中应进行血药浓度监测，并调整给药剂量［16］。通过个体化给药促进合理用药，尤其是对于危重症患者、老年人、儿童及肾功能减退者。对于具有附加风险系数患者进行定期听力和肾功能监测是非常必要的。（3）避免与可致耳、肾毒性增加的药物联用，如与环孢素A、万古霉素、两性霉素B、右旋糖酐、对比剂等合用，将增加肾毒性发生的风险；与呋塞米、依他尼酸等强效利尿药合用，会增加耳毒性发生的风险。（4）对氨基糖苷类药及杆菌肽过敏者、肾毒性危险因素的患者、内源性耳毒性易感人群、妊娠与哺乳期妇女、患者原有肌无力症或已接受过肌松药者，均应避免使用。

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