大脑中动脉阻塞的缺血性卒中患者行动脉溶栓与静脉溶栓的比较

张艳华，赵施竹

美国国立神经疾病与卒中研究院 (NINDS)的重组人组织型纤溶酶原激活剂 (rt－PA)治疗卒中的结果表明，静脉给予rt－PA能够改善急性缺血性卒中患者的预后，尤其是在发病早期应用，效果更好［1］。主要神经功能恢复是指美国国立卫生研究所卒中量表 (NIHSS)评分明显改善［2］。随后于2004年将该试验与其他几项随机对照试验 (CRT)进行荟萃分析后证实:静脉给予rt－PA行溶栓治疗可以改善患者的临床预后。对发病6 h内的大脑中动脉闭塞患者，动脉给予尿激酶原行溶栓治疗的效果也较好［3］。但对症状性大脑中动脉闭塞患者行动脉溶栓治疗与行静脉溶栓治疗的效果有无差别，目前尚不明确。本研究分别在两个卒中中心进行，其目的在于对出现大脑中动脉高密度征的大脑中动脉供血区缺血性卒中患者分别行动脉溶栓与静脉溶栓，并比较两者的病死率及临床预后。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集鹤壁煤业总医院和市第一人民医院神经内科2008年7月—2009年3月收治的CT显示大脑中动脉阻塞的缺血性卒中患者为研究对象。鹤壁煤业集团总医院收治的患者于治疗前均行数字减影血管造影 (DSA)证实有大脑中动脉主干闭塞，并均于6 h时间窗内行动脉溶栓治疗 (IAT组);市第一人民医院收治的患者均依据NINDS制定的标准，于3 h时间窗内行静脉溶栓治疗 (IVT组)。本研究中的所有患者及其亲属均同意行溶栓治疗。

1.2 病例入选及排除标准 入选标准:(1)年龄＞18岁，男女不限;(2)发病时间＜24 h;(3)有至少持续60 min的神经传导功能障碍 (该障碍必须从卒中发生到开始治疗时未出现有临床意义的波动);(4)患者的神经影像学检查必须和临床诊断一致;(5)患者必须具有急性缺血性卒中的临床体征，影像学检查显示与卒中有关的大脑中动脉区域;(6)美国国立卫生研究院卒中量表 (NIHSS)评分≥8分;(7)卒中发生前Modified Rankin量表 (mRS)评分≤1分。排除标准:(1)神经影像学检查显示为脑部肿瘤、脑部水肿伴有临床上明显的中线偏移及脑室受压、脑干或者小脑梗死、蛛网膜下出血、脑内和 (或)脑室内出血;(2)有影响研究进行的严重并发症或系统性疾病末期;(3)有心率异常史、急性心肌梗死发病72 h内、不稳定型心绞痛、失代偿充血性心力衰竭，或者有一些调查者认为会影响研究结果有效性的急性、重度、不可控制和持续的心血管疾病;(4)肝、肾功能衰竭。

1.3 主要研究指标 包括:内科查体及神经系统查体、NIHSS评分、血常规检查、12导联心电图检查、颅脑CT检查。行动脉溶栓治疗的患者于治疗前还需行DSA检查。所有患者于溶栓治疗后24 h内，行颅脑CT或MRI检查、脑血管颅内段及颅外段彩色多普勒超声检查。经治医师经过慎重考虑后，决定再行其他的一些实验室检查，如:各种抗体检测、凝血功能检查、24 h心电监护、经胸或经食管超声心动图检查。利用1993年提出的TOAST分类标准确定所有卒中患者的病因。一旦患者的神经病学症状恶化，立即行CT检查以排除症状性颅内出血 (SICH)的可能。利用病死率和mRS评分判断患者的预后。溶栓治疗3个月后mRS评分为0～2分者为预后良好，mRS评分为3～6分者为预后不良。mRS评分由神经科医师对患者进行临床查体或对患者 (或其护理者)进行电话随访后做出评定。根据住院期间的检查结果及既往史判断患者是否具有下列卒中危险因素:年龄、性别、高血压、糖尿病、最近是否吸烟、高胆固醇血症。

1.4 溶栓及抗凝治疗 (1)IVT组:给予rt－PA(艾通立/Actilyse，0.9 mg/kg;最大剂量不超过90 mg)行静脉溶栓治疗;首先静脉输入总剂量的10%，余下的90%在＞60 min的时间内恒量静脉输入。(2)IAT组:给予 (50～125)万U的尿激酶 (Urokinase HSMedac)，在≤60 min的时间内行动脉溶栓治疗;必要时给予尿激酶行动脉溶栓治疗后，再行导管机械碎栓治疗 (即尿激酶溶栓联合机械性碎栓治疗)。动脉溶栓治疗的最后，留置导管再次行DSA检查，评估疗效及血管再通程度。本研究中的所有患者，在溶栓治疗的过程中及随后的24 h，均接受严密而连续的医疗监护。所有患者无论其病前是否接受过抗血小板治疗，接受动脉溶栓治疗的患者于治疗后立即予抗血小板治疗，接受静脉溶栓治疗的患者于治疗结束24 h后予抗血小板治疗。所有患者于溶栓治疗后24 h开始皮下注射小剂量肝素。

1.5 统计学方法 采用SPSS 10.0软件进行统计分析。两组间率的比较采用χ2检验，均值的比较采用t检验，p＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者的一般资料比较 IAT组有58例患者，IVT组有57例患者，两组患者在卒中严重程度 (NIHSS评分)、卒中的病因构成比、性别、年龄、血管危险因素方面的差异均无统计学意义 (见表1、表2)。IAT组患者自出现症状至开始溶栓治疗的平均时间长于IVT组，差异有统计学意义 (p＜0.0001，见表2)。

表1 IVT组和IAT组患者的一般资料比较Table 1 Comparison of general data of intravenous thrombolysis group and intraarterial thrombolysis group

表2 接受溶栓治疗患者的卒中临床资料比较Table 2 Comparison of the clinical data of stroke patients with fibrinolytictherapy

2.2 血管再通 IAT组大脑中动脉的再通情况:无灌注 (TIMI 0级)9例 (15%)，渗透而无灌注 (TIMI 1级)10例(17%)，部分灌注 (TIMI 2级)30例 (52%)，完全灌注(TIMI 3级)9例 (16%)。IVT组57例行静脉溶栓治疗的患者，由于未在距治疗后相同的时间进行系统评价，因此无法获得大脑中动脉再通情况的可靠数据。

2.3 临床预后 115例患者中，21例患者 (动脉溶栓组7例，静脉溶栓组14例)于溶栓治疗后3个月内死亡，其中15例患者死于之前发生的卒中。对存活的94例患者，通过临床查体或电话随访的方式，进行预后评估。动脉溶栓组的预后良好率为56.9%(29/51)，高于静脉溶栓组的预后良好率30.2%(13/43)，差异有统计学意义 (χ2=9.165，P=0.012);动脉溶栓组的病死率为12.1%(7/58)，低于静脉溶栓组的病死率24.6% (14/57)，差异有统计学意义 (χ2=3.006，P=0.081)。进行多元回归分析后发现:动脉溶栓与静脉溶栓相比，预后更好 (P=0.003)、病死率相似 (P=0.133)。

2.4 溶栓并发症 IAT组有4例 (7%)患者发生症状性颅内出血，IVT组有1例 (2%)患者发生症状性颅内出血，颅内出血的发生率间差异无统计学意义 (χ2=2.050，P=0.359)。

3 讨论

本研究结果表明对大脑中动脉阻塞的缺血性卒中患者采用动脉溶栓治疗的预后优于静脉溶栓治疗。尽管IAT组的患者自出现症状至开始溶栓治疗的时间比IVT组的患者平均要长88 min，但IAT组的预后仍较IVT组的预后好。单因素分析显示IAT组的病死亡率较IVT组低;但多因素分析二者的病死率无明显差别。

出现大脑中动脉高密度征的患者如果不行溶栓治疗，常出现严重的急性神经功能缺损、大面积脑梗死，神经病学预后也较差:Agarwal等［4］研究发现:15例CT显示大脑中动脉高密度征的大脑中动脉分布区缺血性卒中患者经静脉溶栓后，仅2例患者预后较好 (改良Rankin量表评分为0～1分)，预后良好率为13%;而51例CT未显示大脑中动脉高密度征的大脑中动脉分布区缺血性卒中患者，经静脉溶栓后有24例患者预后良好 (改良Rankin量表评分为0～1分)，预后良好率为47%。

本研究中接受静脉溶栓治疗的大脑中动脉阻塞的缺血性卒中患者的死亡率，与文献报道接受静脉溶栓治疗的缺血性卒中患者的死亡率相似［5］:46例接受静脉溶栓治疗且CT示大脑中动脉高密度征的缺血性卒中患者中，14例 (30%)患者死亡;本研究中，57例接受静脉溶栓治疗且CT示大脑中动脉高密度征的缺血性卒中患者中，14例 (24.6%)患者死亡。PROACTⅡ (Prolyse in Acute Cerebral ThromboembolismⅡ)随机对照试验及其他一些非随机对照试验研究显示［6］:患者入院时NIHSS评分、患者的年龄、是否患有糖尿病、血管闭塞的位置、自发病至开始动脉溶栓治疗的时间、是否发生出血转化、治疗后的血管再通程度，均可作为判断动脉溶栓治疗预后的独立预测因素。

本研究中，IAT组与IVT组比较，患者入院时NIHSS评分、年龄、糖尿病患者比例、颅内出血的发生率均相似。IVT组患者自发病至开始治疗的时间较IAT组要早些。但是结果显示，IAT组的预后优于IVT组。因此，本研究似乎提示:接受IAT治疗患者的神经功能预后比接受IVT治疗患者的神经功能预后好，可能是由于IAT治疗后的血管再通率比静脉溶栓治疗后的血管再通率高［7－8］;但是IVT组患者于溶栓治疗后未行数字减影脑血管造影系统评估血管再通程度，无法获得静脉溶栓治疗后血管再通程度的相关数据，因此，无法证实这一假设。至于卒中后行动脉溶栓是否比静脉溶栓更能改善患者的预后，哪些卒中患者适合行动脉溶栓、哪些卒中患者适合行静脉溶栓，这些有待于下一步研究［9－10］。

总之，本研究结果提示:CT显示大脑中动脉高阻塞的急性缺血性卒中患者，动脉溶栓治疗可能比静脉溶栓治疗的效果好。

1 Hacke W，Donnan G，Fieschi C，et al.ATLANTIS Trials Investigators;ECASSTrials Investigators;NINDS rt－PA Study Group Investigators.Association of outcome with early stroke treatment:pooled analysis of ATLANTIS，ECASS，and NINDS rt－ PA stroke trials［J］.Lancet，2004，363:768 －774.

2 Arnold M，Schroth G，Nedeltchev K，et al.Intra－arterial thrombolysis in 100 patients with acute stroke due to middle cerebral artery occlusion［J］.Stroke，2002，33:1828－1833.

3 范玉兰，卢瑛，贾岩，等.急性缺血性脑梗死超早期动脉溶栓治疗临床分析［J］.中国全科医学，2008，11(8):1451.

4 Agarwal P，Kumar S，Hariharan S，et al.Hyperdense middle cerebral artery sign:can it be used to select intra－arterial versus intravenous thrombolysis in acute ischemic stroke? ［J］.Cerebrovasc Dis，2004，17:182－190.

5 Engelter ST，Reichhart M，Sekoranja L，et al.Thrombolysis in stroke patients aged 80 years and older－ swiss survey of IV thrombolysis ［J］.Neurology，2005，65:1795 －1798.

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7 Georgiadis D，Engelter S，Tettenborn B，et al.Recurrent ischemic stroke in stroke patients undergoing intravenous thrombolysis［J］.Circulation，2006，114:237－241.

8 Arnold M，Nedeltchev K，Fischer U，et al.Recanalization of middle cerebral artery occlusion after intra－arterial thrombolysis:association between different recanalization grading systems and functional outcome［J］.JNeurol Neurosurg Psychiatry，2005，76:1373 －1376.

9 彭中，熊文中，李程.动脉溶栓与静脉溶栓对急性脑梗死疗效的探讨 ［J］.实用心脑肺血管病杂志，2009，17(10):852.

10 张春瑞，杨睿海，李军.急性脑梗死，静脉溶栓还是选择性动脉溶栓?［J］.实用心脑肺血管病杂志，2010，18(6):757.