非酒精性脂肪性肝病的综合治疗分析

包政权，张 侠，李丁有

非酒精性脂肪性肝病 (nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)是一种肝组织病理学改变与酒精性肝病相类似但无过量饮酒史的临床综合征，不同种族、不同年龄、不同性别的人群均可发病，尤其在40～49岁发病率最高。新近资料显示男性和女性NAFLD发病率相差无几;由于研究人群、样本量和研究方法的不同，世界各国NAFLD患病率介于10%～78%，肥胖人群中NAFLD发病率高达57.4%～74.0%。美国普通成年人中非酒精性脂肪性肝炎 (NASH)的患病率为2%～5%，欧洲成人及儿童NAFLD患病率分别为20% ～24%及15%～20%，亚洲普通人群NAFLD患病率为14% ～30%。我国上海及江苏地区应用B超普查相关干部及高校教职员工，脂肪肝的检出率为8.8%～12.9%。目前，NAFLD在全球普通人群中患病率为20% ～30%，且有逐渐增高的趋势［1－2］。高原地区因气候寒冷、温差大，人们偏爱高脂肪、高能量食物及咸食，居民多有长期吸烟、饮酒史，高脂血症及NAFLD的发病率更高。我院地处海拔2 800 m以上的高原地区，于2007—2010年在心理、行为及生活方式干预的基础上给予辛伐他汀、二甲双胍、维生素E口服等综合治疗措施治疗NAFLD，取得了显著效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 病例纳入标准 入选标准:(1)在高原地区居住满5年以上;(2)影像学 (B超或彩超、CT)表现符合脂肪性肝病的诊断;(3)符合NAFLD诊疗指南标准［3］。(4)均签署书面知情同意书。排除标准:(1)根据酒精性肝病诊疗指南标准排除酒精性肝病［4］;(2)根据实验室检查及其他辅助检查排除病毒性肝炎、免疫性和代谢性肝病等;(3)合并心、肝、肾、肺等器官器质性疾病及合并高血压病、冠心病、糖尿病等慢性疾病;(4)妊娠及哺乳期妇女;(5)在研究过程中出现用药依从性差、2 d及以上未按要求服药者、观察期内合并使用其他治疗、不按时复诊或失访者等。

1.2 一般资料 采用前瞻性研究方法，选取2007—2010年我院收治的符合上述纳入标准的NAFLD患者190例，按患者就诊先后顺序依次编号，应用Concise Statistics(CS)软件生成随机数字表，采用奇偶数法分为治疗组 (97例)和对照组(93例)。治疗组中男63例，女34例，平均年龄 (42.1±10.6)岁;对照组中男60例，女33例，平均年龄 (40.9±10.7)岁，两组患者的年龄、性别间有均衡性。

1.3 治疗方法

1.3.1 心理、行为及生活方式干预治疗 首先进行心理疏导和健康指导，根据患者的心理状态，引导患者树立战胜NAFLD的信心，介绍NAFLD的发病原因、治疗方案及预后，告知患者紧张、焦虑的心理刺激对自身疾病的不良影响，帮助患者正确认识NAFLD的康复过程，消除患者对NAFLD的恐惧心理，避免患者因精神过度紧张及情绪变化产生忧虑，甚至产生恐惧心理而影响NAFLD治疗效果;帮助患者分析生活与疾病康复的诸多因素，通过谈心、听音乐等方式来转移情绪，充实自己，学会自我放松，调整生活方式，调节不良情绪，保持良好心态，以促进病情向好的方向转化。

其次，对患者进行生活方式及行为的干预，要求患者戒烟、禁酒。有研究发现如果持续饮酒超过8年，40%的脂肪肝将转化为肝硬化［5］。要求患者改变不良饮食习惯，控制能量摄入及碳水化合物摄入，适量脂肪，提高蛋白质的质和量，补充足够的维生素、矿物质、微量元素及膳食纤维;多食蔬菜及水果，少食肉类，宜定时定量饮食，避免不规则饮食。

最后，要求患者多进行一些适量的运动，运动可以减轻患者的体质量，从而改善胰岛素抵抗。一般在饭后60～120 min采用中、小强度的持续较长时间的有氧运动为宜，每次运动持续30～45 min以上，每周3次以上。整个运动方案要循序渐进，逐渐达到最适宜的运动量，然后长期坚持。另外，建立良好的医患关系是必不可少的，由临床医师从接触患者后开始，听取患者倾诉，充分理解患者的心理活动，允许患者情感的发泄与表现，予以适度的劝说和安慰，并回答其疑问，取得患者完全信任后，对其进行健康教育，帮助他们树立起战胜疾病的信心;做好家属及亲友的思想工作，取得他们的配合，这也是治疗、复诊及随诊必不可少的。

1.3.2 药物治疗 治疗组在心理、行为及生活方式干预治疗的基础上给予辛伐他汀10 mg/次，1次/d，晚间顿服;二甲双胍0.5 g/次，2次/d，随餐早、晚口服;维生素E 100 mg，1次/d，早餐或中餐后口服。对照组在心理、行为及生活方式干预的基础上仅给予辛伐他汀10 mg/次，1次/d，晚间顿服。两组疗程均为6个月。分析比较两组患者治疗后的疗效及治疗前后各相关指标的变化，记录药物的不良反应。

1.4 观察指标 观察两组患者的血压、血糖、血脂、血小板计数 (PLT)、肝功能、体质指数 (BMI)及腰臀比 (WHR)等的变化。血压以收缩压 (SBP)及舒张压 (DBP)表示，血糖以空腹血糖 (FBG)表示，血脂以总胆固醇 (TC)、三酰甘油 (TG)、高密度脂蛋白胆固醇 (HDL－C)、低密度脂蛋白胆固醇 (LDL－C)表示，肝功能以血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶 (AST)及γ－谷氨酰转移酶(GGT)、清蛋白 (ALB)表示。

1.5 疗效判断标准

1.5.1 B超诊断标准［3］(1)肝区近场回声弥漫性增强(强于肾脏和脾脏)，远场回声逐渐衰减。(2)肝内管道结构显示不清。(3)肝脏轻至中度肿大，边缘角圆钝。(4)彩色多普勒血流显像提示肝内彩色血流信号减少或不易显示，但肝内血管走向正常。(5)肝右叶包膜及横膈回声显示不清或不完整。具备上述第1项及第2～4项中1项者为轻度脂肪肝;具备上述第1项及第2～4项中2项者为中度脂肪肝;具备上述第1项及2～4项中2项和第5项者为重度脂肪肝。

1.5.2 CT诊断标准［3］即弥漫性肝脏密度降低，肝脏/脾脏CT值≤1.0。弥漫性肝脏密度降低，肝脏/脾脏CT值≤1.0但＞0.7者为轻度脂肪肝;肝脏/脾脏CT值≤0.7但＞0.5者为中度脂肪肝;肝脏/脾脏CT值≤0.5者为重度脂肪肝。

1.5.3 BMI判断标准［6］BMI=体质量 (kg)/身高2(m2)，中国成人正常BMI为18.5～23.9 kg/m2，BMI≥24.0 kg/m2为超重，BMI≥28.0 kg/m2为肥胖。

1.5.4 临床疗效判断标准［7］显效:肝功能恢复正常;TC下降至正常或下降≥20%，TG下降至正常或下降≥40%;BMI下降至＜24 kg/m2或BMI下降≥4 kg/m2;肝脏影像学恢复正常。有效:肝功能ALT、AST、GGT下降≥50%;TC下降≥10%，TG下降≥20%;BMI下降≥2 kg/m2;肝脏影像学脂肪肝程度较治疗前减轻1个等级或以上;达到4项中任何1项即可。无效:未达到以上标准。

1.6 统计学方法 应用Concise Statistics(CS14.0)软件进行数据分析，计量资料以)表示，组间及治疗前后比较采用t检验;等级资料采用Ridit分析;α=0.05。

2 结果

2.1 治疗前后两组肝功能、PLT及血糖的比较 治疗前及治疗后两组患者血清清蛋白水平及PLT比较，差异均无统计学意义 (P＞0.05)。治疗后两组患者血清 ALT、AST、GGT水平比较，差异有统计学意义 (p＜0.01)，且均较治疗前显著降低 (p＜0.01)。对照组患者治疗后FBG水平与治疗前比较差异无统计学意义 (P＞0.05);但治疗组患者的FBG水平显著低于对照组和治疗前，差异有统计学意义 (p＜0.05，见表1)。

2.2 治疗前后两组患者血压、BMI及WHR的比较 治疗后治疗组患者的SBP及DBP较治疗前显著降低，且与对照组比较差异有统计学意义 (p＜0.01);而对照组仅DBP较治疗前显著降低 (p＜0.01)。两组患者治疗后BMI及WHR较治疗前均显著下降，但治疗组降低更明显 (p＜0.05，见表1)。

2.3 治疗前后两组患者血脂水平比较 两组患者治疗后血脂(TC、TG、HDL－C、LDL－C)均显著改善，但治疗组改善更明显 (p＜0.01，见表1)。

2.4 两组临床疗效的比较 两组患者治疗后疗效比较，差异有统计学意义 (u=3.0443，P=0.0023，见表2)。

2.5 不良反应 治疗组有3例出现腹泻，9例出现口干、口苦，分析可能为二甲双胍的不良反应，给予解释后患者完成治疗。两组均无脱落患者。

表2 两组患者治疗后临床疗效比较 (例)Table 2 Comparison of curative effects between the two groups

表1 两组患者治疗前后各观察指标的比较 (x±s)Table 1 Comparison of indices of intrest between the two groups before and after treatment

3 讨论

脂肪肝是由于多种疾病或病因引起的肝脏脂肪代谢发生障碍，导致脂类物质动态平衡失调，脂肪在组织细胞内贮积，若其贮积量超过肝质量的25%以上，或在组织上有50%以上肝细胞脂肪化时，即称为脂肪肝［8］。脂肪肝通常有酒精性脂肪肝和NAFLD之分。NAFLD是代谢综合征的肝脏表现，其机制可能与“二次打击”学说有关［9］，第一次打击主要是胰岛素抵抗引起良好的肝细胞类脂质沉积，第二次打击主要是氧化应激和脂质过氧化，是疾病进展的关键，持久大量的活性氧簇(ROS)产生引起脂质过氧化反应，形成脂质过氧化产物，导致脂肪肝病发生炎症、坏死和纤维化［10］。游离脂肪酸 (FFA)的代谢途径之一是被肝脏摄取，再合成为TG，组成极低密度脂蛋白或氧化为乙酰辅酶A;胰岛素可以抑制FFA的产生，如果这种抑制发生缺陷，就会造成餐后有更多的FFA输入肝脏，使肝内脂肪蓄积。ROS是分子氧在氧化过程中形成的中间产物，ROS对组织有强大的破坏作用，它可以氧化大分子物质引起多聚不饱和脂肪酸、蛋白质、DNA损害，过多的ROS还可损伤线粒体，反过来影响FFA代谢，进一步加重肝脏的脂质蓄积［11］。

二甲双胍是一种胰岛素增敏剂，主要作用部位在线粒体，刺激丙酮酸激酶、脂肪酸β氧化和无氧酵解 (产生乳酸)，抑制脂肪生成酶的表达，改善肝脏的胰岛素抵抗，增加周围组织糖的无氧酵解即抑制糖异生，对脂代谢的影响在于降低血TG水平并抑制胆固醇的合成和储存，显著增加胰岛素的敏感性，改善胰岛素抵抗［10－11］。抗氧化剂可抵抗自由基对肝脏的损伤，故常用于治疗NAFLD，维生素E具有抗脂质过氧化作用，还可抑制单核细胞及Kupffer细胞表达炎性因子，降低核因子κB(NF－κB)活性，抑制肝胶原蛋白α1基因的表达，有利于减轻氧化应激和肝损伤［12］。辛伐他汀能抑制胆固醇在肝内的合成，呈剂量相关性降低血脂异常患者的胆固醇和低密度脂蛋白水平。临床及动物实验表明，他汀类药物在改善NAFLD脂质沉积方面也有一定的作用。我院在心理、行为及生活方式干预的基础上联用辛伐他汀、二甲双胍及维生素E综合治疗NAFLD，发现其疗效优于在心理、行为及生活方式干预的基础上仅给予辛伐他汀治疗的疗效;且前者在血压、血糖、血脂、肝功能、BMI及WHR等方面的改善也优于后者。说明在心理、行为及生活方式干预的基础上联用辛伐他汀、二甲双胍及维生素E的综合治疗措施是治疗NAFLD的有效方法，但其预防作用及远期疗效尚需做进一步研究。

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