曲马多抑制瑞芬太尼致术后患者痛觉过敏的临床观察

张黄丽

(山西医科大学，山西 太原 030001)

瑞芬太尼是新型超短效阿片类药物，突出的优点是起效迅速，作用时间短、消除迅速、停药后5～10 min即可苏醒，麻醉平稳。且其体内的消除基本不受年龄、性别、体重的影响，代谢不依赖于肝、肾的功能，连续输注无蓄积，因而被广泛应用于各种病人的全身麻醉。但临床使用中最大的问题是瑞芬太尼停止使用后会出现剂量和时间依赖性的痛觉过敏(opioid induced hyperalgesia，OI)［1，2］，即疼痛阀值降低，皮肤对疼痛性刺激的敏感性增强，需要更多镇痛药来抑制痛觉过敏。痛觉过敏有违麻醉初衷，因而有必要预防。本研究将不同剂量曲马多用于瑞芬太尼复合丙泊酚静脉全麻后痛觉过敏的防治，并与芬太尼进行对照，观察其镇痛的有效性和安全性，为临床应用提供参考。

1 临床资料

1.1 一般资料

选择ASAⅠ级和Ⅱ级择期上腹部手术患者60例，年龄20～60岁，体重45～70 kg。随机分为3组，每组20例。所有病例均除外以下情况:有心、肺、脑血管疾病者;长期使用镇痛、镇静、安眠药者，或术前12 h曾应用镇痛药者;有药物、酒精成瘾史或服用单胺氧化酶抑制剂者;不能领会VAS评分。

1.2 麻醉方法

所有患者均采用气管内插管全麻，麻醉前30 min肌注阿托品0.5 mg，入室后开放上肢静脉，监测 BP，HR，ECG，SPO2及 PETCO2。麻醉诱导采用丙泊酚1.5 ～ 2 mg/kg、顺 式 阿 曲 库 铵 0.2 mg/kg、芬 太 尼4 μg/kg，气管插管后行机械通气。麻醉维持采用瑞芬太尼0.25 μg/(kg·min)及丙泊酚4 ～ 6 mg/(kg·h)，根据手术需要间断给予顺式阿曲库铵维持肌松。术中根据需要补充复方氯化钠。于手术结束前15 min静脉给予曲马多A组1 mg/kg，B组2 mg/kg，C组给予芬太尼1 μg/kg。

1.3 观察指标

记录各组苏醒时间、拔管时间、拔管时患者的血流动力学指标、苏醒后15 min的视觉模拟(VAS)评分(共计0～10分，0分为无痛，10分为剧痛)、拔管后15 min的镇静评分(Ramsay scale)(1分为清醒，激动不安;2分为清醒，平静合作;3分为磕睡，对指令有反应;4分为磕睡，呼喊反应活跃;5分为入睡，呼喊反应迟钝;6分为无反应)及患者首次要求镇痛距离拔管的时间、拔管后苏醒室内患者恶心呕吐、烦躁及呼吸抑制等情况。

1.4 统计学处理

使用SPSS 13.0软件进行统计学分析。计量资料组间比较采用单因素方差分析，计数资料采用卡方检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

3组患者性别、年龄、体重和手术时间比较差异均无统计学意义(P＞0.05)。苏醒时间及拔管时间A组与B组比较差异无统计学意义(P＞0.05)，C组最长，C组与 A组、B组比较，差异有统计学意义(P＜0.05);拔管时的血流动力学指标3组比较差异无统计学意义(见表1)。苏醒后的VAS评分A组最高，与B组、C组比较差异均有统计学意义(P＜0.05)，B、C组间比较差异无统计学意义(P＞0.05);Ramsay评分各组间比较差异无统计学意义(P＞0.05);患者首次要求镇痛距离拔管的时间C组最短，A组次之，B组最长，组间比较差异均有统计学意义 (P＜0.05)(见表2)。不良反应中，恶心呕吐发生率B组和C组各有5例(25%)，A组有2例(10%)，A组与 B组、C组比较，差异有统计学意义(P＜0.05);A组和B组均无患者发生呼吸抑制，C组有6例(30%)。

表1 3组患者苏醒时间、拔管时间和拔管时血流动力学参数比较()Table 1 Parameter Comparison of the Time of Recovery，Extubation and Hemodynamics at Extubation of the Patients in Three Groups

表1 3组患者苏醒时间、拔管时间和拔管时血流动力学参数比较()Table 1 Parameter Comparison of the Time of Recovery，Extubation and Hemodynamics at Extubation of the Patients in Three Groups

注:与 A 组、B 组比较，*P ＜0.05

组别 例数 苏醒时间/min 拔管时间/min MAP/mmHg HR/(次·min－1)A 93.2 ±17.8 79.3 ±15.7 20 5.5 ±2.4 7.3 ±3.0 98.2 ±13.2 83.4 ±11.6 B 20 6.0 ±1.8 7.5 ±2.8 95.5 ±15.8 80.4 ±13.1 C 20 9.3 ±2.5* 11.5 ±3.2*

表2 3组患者拔管后VAS评分、Ramsay评分及首次要求镇痛的时间间隔()Table 2 Interval of VAS Scores，Ramsay Scores and the First Requiring Analgesia of the Patients in Three Groups)

表2 3组患者拔管后VAS评分、Ramsay评分及首次要求镇痛的时间间隔()Table 2 Interval of VAS Scores，Ramsay Scores and the First Requiring Analgesia of the Patients in Three Groups)

注:与 A 组比较，*P ＜0.05;与 B 组比较，▲P ＜0.05

组别 例数 VAS评分 Ramsay评分 首次要求镇痛的时间间隔/min A 20 4.8 ±1.6 2.2 ±0.3 58.1 ±12.3 B 20 3.0 ±1.1* 2.5 ±0.5 120.5 ±18.3*C 20 2.9 ±1.2* 2.8 ±0.7 37.2 ±8.5＊▲

3 讨论

痛觉过敏的产生与阿片类药物的药代动力学特点有关，药物作用时间越短，痛觉过敏现象越明显，且出现越快［3，4］，瑞芬太尼为超短效阿片类药物，较其他麻醉药物更易引起术后痛觉过敏。痛觉过敏是中枢性敏感化，临床表现为疼痛阈值降低和对刺激的反应性增强。患者的主观感觉为手术后伤口的疼痛更加剧烈，轻微的皮肤触摸都可能产生剧烈疼痛。痛觉过敏主要发生在术后24 h之内，以术后2 h内尤为显著［1］。多项研究认为这种痛觉过敏与瑞芬太尼使用的剂量和时间呈正相关。如Guignard B等［5］在术中持续应用瑞芬太尼，剂量达到(0.3 ±0.2)μg/(kg·min)，停药后会增加手术后疼痛的程度和术后镇痛吗啡的需要量，提示瑞芬太尼会导致快速阿片耐受和痛觉过敏。而Angst M等［6］的研究认为:即使是短时间输注瑞芬太尼也会导致停药后的痛觉过敏。本研究中以0.25 μg/(kg·min)持续输注瑞芬太尼。

痛觉过敏违背了麻醉的初衷，增加病人的痛苦并导致术后烦躁不安，给术后复苏和病人的早期康复带来困难。针对瑞芬太尼用药后的痛觉过敏，国内、外学者采用了很多办法，比如用麻醉性镇痛药:氯胺酮、芬太尼、吗啡等，这些药物镇痛和抑制痛觉过敏效果确切，但它们影响术后复苏，延长拔管时间和干扰苏醒质量［7］。

曲马多是一种与阿片受体亲和力很低的中枢性镇痛剂。它发挥的抗伤害性感受效应中，μ受体激动剂的成分很小，大部分的镇痛效应来自其非阿片性质。曲马多通过抑制中枢5－羟色胺和去甲肾上腺素的再摄取，增强了对脊髓疼痛传导的抑制作用，从而发挥镇痛效应。无呼吸抑制作用，不必延长拔管时间。

曲马多的不良反应是恶心呕吐、眩晕、嗜睡、出汗和口干等，大多发生在曲马多单独及大剂量应用时。本研究中曲马多2 mg/kg静脉注射组，术后恶心呕吐发生率较高，用止吐药后可缓解，无明显其他不良反应。因此，临床上在手术结束前15 min静脉注射曲马多2 mg/kg，能有效抑制瑞芬太尼停药后所产生的痛觉过敏，而且对术后呼吸运动影响轻微，患者苏醒迅速、安静，血流动力学稳定，同时避免了使用芬太尼发生延迟性呼吸抑制的潜在风险，可安全地应用于临床。

［1］ Hansen EG，Duedahl TH，Romsing J，et al.Intraoperative Remifentanil Might Influence Pain Levels in the Immediate Postoperative Period after Major Abdominal Surgery［J］.Acta Anaesthesiol Scand，2005，49(10):1464-1470.

［2］ 王 赓，吴新民.瑞芬太尼复合麻醉患者术后急性阿片类药物耐受的发生［J］.中华麻醉学杂志，2007，27(5):389-392.

［3］ Chang G，Chen L，Mao JR.Opioid Tolerance and Hyperalgesia［J］.Medical Clinics of North America，2007，91(2):199-211.

［4］ Cooper ZD，Truong YN，Shi YG，et al.Morphine Deprivation Increases Self-Administration of the Fast-and Short-Acting Mu-Opioid Receptor Agonist Remifentanil in the Rat［J］.Pharmacol Exp Ther，2008，326(3):920-929.

［5］ Guignard B，Bossard AE，Coste C，et al.Acute Opioid Tolerance:Intraoperative Remifentanil Increases Postoperative Pain and Morphine Requirement［J］.Anesthesiology，2000，93(2):409-417.

［6］ Angst MS，Koppert W，Pahl I，et al.Short-Term Infusion of the Mu-OPioid Agonist Remifentanil in Humans Causes Hyperalgesia during with Drawal［J］.Pain，2003，106(1-2):49-57.

［7］ Gu X，Wu X，Liu Y，et al.Tyrosine Phosphorylation of the N-Methyl-D-Aspartate Receptor 2B Subunit in Spinal Cord Contributes to Temifentanil-Induced Postoperative Hyperalgesia the Preventive Effect of Ketamine［J］.Mol Pain，2009，30(12):76-81.