Ⅲ型糖原累积症的临床特点分析

庄太凤， 魏 珉 (首都医科大学附属北京妇产医院儿科， 北京 0006;北京协和医院儿科;通讯作者，E-mail:wm_@63.com.cn)

Ⅲ型糖原累积症的临床特点分析

庄太凤1， 魏 珉2*(1首都医科大学附属北京妇产医院儿科， 北京 100026;2北京协和医院儿科;*通讯作者，E-mail:wm_@163.com.cn)

目的 分析Ⅲ型糖原累积症的临床特点。 方法 回顾分析1990－01～2010－01收治的50例Ⅲ型糖原累积症(glycogen storage disease typeⅢ，GSDⅢ)的临床资料。 结果 50例GSDⅢ型患儿分布于全国20个省市，男36例，女14例;出现症状平均年龄为(1.2±0.9)岁，就诊平均年龄为(5.1±4.1)岁。50例(100%)GSDⅢ型患儿均有低血糖、肝脏肿大、肝功异常和肾上腺素刺激试验符合GSDⅢ，45例(90.0%)出现脾脏肿大，36例(72.0%)出现身材矮小，19例(38.0%)出现骨龄落后，25例(50.0%)出现肌无力，16例(32.0%)出现心脏肥大，50例(100%)肾脏均不肿大，34例(68.0%)出现代谢性酸中毒，30例(60.0%)出现高血脂，35例(70.0%)出现心肌酶高。42例患儿(84.0%)肝穿病理提示肝脏内有大量糖原堆积，未见肝纤维化。 结论 Ⅲ型糖原累积症是小儿较常见的遗传代谢病之一，临床表现差异较大，及早诊断治疗有可能改善小儿生存质量和预后。

Ⅲ型糖原累积症; 低血糖; 肝脏肿大; 肾上腺素刺激试验

糖原累积症是以糖原代谢障碍为特点的一组呈高度遗传异质性的遗传代谢病，病因是催化糖原合成和分解的某些酶先天性缺陷。糖原累积症Ⅲ(glycogen storage disease typeⅢ，GSDⅢ)型是由于糖原脱枝酶(amyloglucosidase，AGL)活性缺乏引起的一组临床症状。本研究通过对我院10年间收治的GSDⅢ型患儿的临床资料分析，为GSDⅢ型患儿的早期诊断提供帮助。

1 资料与方法

1.1 研究对象 我院1990－01～2010－01收治的糖原累积症Ⅲ型患者50例。均因发现肝脏肿大或低血糖或身材矮小就诊，分布于全国20个省市，其中男36例，女14例;出现症状平均年龄为(1.2±0.9)岁，就诊平均年龄为(5.1 ± 4.1)岁。均符合GSDⅢ型临床入选标准，即具备:①临床表现:自幼发现肝肿大;自幼出现复发性低血糖。②空腹肾上腺素刺激1 h后血糖上升＜35 mg/dl;餐后2 h肾上腺素刺激1 h后血糖上升≥35 mg/dl。③除外其他因素引起的肝肿大。

1.2 检查项目

1.2.1 实验室检查及辅助检查 每例患者常规查身高、体重;检查血常规、肝肾功能、血脂、心肌酶、空腹血糖、血气分析;拍骨龄片，肝脾双肾B超，肌力检查，心脏彩超，腹部CT;做肾上腺素刺激实验等。

1.2.2 肝脏病理检查 其中42例患儿在征得家长同意，并签肝穿刺同意书的前提下，常规检查外周血血小板，出凝血时间和凝血酶原时间均正常，在B超引导下，快速针刺式穿刺活检，取肝组织1－2 cm，固定，脱水，包埋，切片，脱蜡，染色，观察肝组织内糖原沉积(PAS法)情况和肝纤维化程度(Masson结缔组织三色染色法)。其中6例患儿在征得家长同意，并签基因检查同意书后，做AGL基因突变分析。

2 结果

2.1 临床表现 50例GSDⅢ型患儿均有低血糖症状、肝脏肿大［触诊肋下(10.0 ±2.0)cm］、肝功异常和肾上腺素刺激试验符合GSDⅢ。低血糖症状表现包括20例(40.0%)易饥饿症状，14例(28.0%)低血糖抽搐，11例(22.0%)无症状性低血糖，3例(6.0%)鼻衄，2 例(4.0%)低血糖晕厥;50 例GSDⅢ型患儿肝脏B超均未发现肝纤维化样改变;42例患儿肝穿病理提示肝脏内有大量糖原堆积，均未见肝纤维化。50例(100%)GSDⅢ型患儿肾脏B超发现肾脏均不肿大。50例 GSDⅢ型患儿中45例(90.0%)脾脏肿大，B超下脾厚大约3.4 cm左右;30例(72.0%)身材矮小;14例(28.0%)患者体重低于同龄同性别儿童体重的第10百分位以下;10例骨龄落后(38.0%);25例出现肌无力(50.0%);16例心脏肥大(32.0%)。50例GSDⅢ型患儿的空腹肾上腺素刺激试验1 h后血糖上升均＜35 mg/dl，［血糖值平均升高(18.7 ±11.2)mg/dl］;餐后 2 h 肾上腺素刺激试验1 h后血糖上升均≥35 mg/dl［血糖值平均升高(75.5 ±33.9)mg/dl］;均除外其他因素引起的肝脏肿大，符合GSDⅢ型的临床入选标准。

2.2 实验室检查 50例GSDⅢ型患儿的谷丙转氨酶均升高，平均值为(420.6±585.5)U/L;34例(68.0%)代谢性酸中毒，剩余碱平均值为(－5.5±4.3)mmol/L;34 例(68.0%)空腹血糖低于正常，血糖平均值为(43.2 ±15.6)mg/dl，16 例(32.0%)空腹血糖偏低值，血糖平均值为(58.5±10.25)mg/dl;30例(60.0%)高血脂，甘油三酯平均值为(287.1 ±257.5)mg/dl，胆固醇平均值为(226.9 ±118.3)mg/dl;35 例(75.0%)心肌酶高，肌酸激酶平均值为(730.5±870.7)U/L，乳酸脱氢酶平均值为(414.1 ± 151.9)U/L，谷草转氨酶平均值为(534.1±512.8)U/L，α － 羟丁酸脱氢酶平均值为(363.8 ±105.1)U/L;10 例(20.0%)出现尿酸轻度升高。26例(52.0%)出现血乳酸轻微升高。其中6例GSDⅢ型患儿外周血GSDⅢ缺陷酶(即AGL基因)基因突变分析均出现有意义的突变类型，支持GSDⅢ诊断，即Y 429 X，648 X，E 1450 X，－10 G→A，L 298 L，R 387 Q，G 1115 R，4664 ins CT。

3 讨论

在糖原合成和分解的过程中，某些催化酶先天性缺陷会导致糖原代谢障碍，这样一组遗传代谢性疾病称为糖原累积症。糖原累积症Ⅲ型又称Cori’s、Forbe’s病和界限糊精病，据报道，在美国GSDⅢ型的发病率是1∶100 000;在以色列的北非犹太人中发病率为1∶5 400;突变基因携带率1∶35;法罗群岛的GSDⅢa型发病率达1∶3600;在非洲人、亚洲人、高加索人和西班牙人等人种中均有GSDⅢ型散发报道［1］。1952年，美国学者Forbe发现1例患者的肝脏和肌肉中有大量短侧链糖原，即界限糊精累积［2］，1956年美国学者Cori等报道该病为AGL活性缺乏［3］，即患者的糖原在糖原分支部位分解障碍，但患者的糖异生正常。患者通常出现空腹低血糖症，给予升糖激素，也无法刺激血糖升高，餐后血糖可以正常，给予升糖激素，可以刺激血糖升高，因为患者糖异生正常，通常不会出现严重的低血糖。肝脏和肌肉含有丰富的糖原，是本病最易累及的器官，肝脏肿大和肝功能损害是本病最常见的症状和体征。糖原累积症Ⅲ型的起病年龄、病情进展的速度、多脏器累及的程度和临床表现均有较大的差异。本研究的GSDⅢ型患儿地区分布广泛，男性多于女性。平均发病年龄较小(约1.20岁左右)，就诊年龄偏大(约5岁左右)。婴儿期出现的反复发作的低血糖仍是GSDⅢ型的主要表现，本次研究的患儿均出现低血糖相关表现，如易饥饿、低血糖抽搐、无症状性低血糖、鼻衄和低血糖晕厥等。本研究提示GSDⅢ型患儿在婴儿期均出现肝脏增大;大部分患儿出现脾脏增大。据文献报道，在1992－2000年间，大部分学者认为GSDⅢ型患者仅出现轻度自限性肝脏病变［4］;2000年后学者们渐渐意识到GSDⅢ型患儿在儿童期即会出现进行性肝脏损伤，少部分患者在成年期会出现进行性肝纤维化、肝硬化、肝细胞癌和肝功能衰竭［5，6］;在肝脏病后期可以进行肝移植治疗，肝移植后肝脏AGL活性正常，但白细胞AGL活性仍缺乏;所以GSDⅢ型患者需要密切随访肝脏的病理变化。GSDⅢ型患者肝脏中积聚的是形态不正常的短侧链糖原，所以随着疾病的进展可能会出现肝纤维化和肝硬化。本组患儿均未成年，大部分病史不长，尚未见到明确的肝纤维化表现，但需要密切随访肝脏B超和肝纤维化相关检查等。

GSDⅢ型患者的治疗目前主要是应用生玉米淀粉等缓慢释放葡萄糖的食物，以维持血糖尽量平稳正常，同时减少肝脏生成多侧链糖原，减少因为糖代谢异常引起的长期的多系统多器官损伤。本研究提示大部分GSDⅢ型患儿会出现身材矮小或骨龄落后，学龄前期和学龄期儿童尤为明显;部分GSDⅢ型患儿体重偏低;以上与文献报道相符合。给予生玉米淀粉等缓慢释放葡萄糖的食物后，患者的身高和体重均有明显的改善，部分患儿出现肌无力症状，如乏力和易疲劳等;据报道，部分GSDⅢ型患者在30－40岁时会出现进行性肌无力和肌萎缩，少部分患者30－40岁时可出现心肌病和心室肥大，故需观察肌无力进展情况，监测肌电图，及时对症处理。给予生玉米淀粉等缓慢释放葡糖糖的食物后，患者肌力明显改善。有文献报道GSDⅢ型可以并发糖尿病;女性患者可以并发多发卵巢囊肿;本组患者仅限于儿科，故尚未观察到以上表现和并发症［7］。

目前GSDⅢ型患者的诊断主要靠临床表现、体征、辅助检查和肾上腺素刺激试验，基因突变热点不突出，所以基因分析还处于实验研究阶段，据报道，GSDⅢ型的生化和分子学基础是肝脏、骨骼肌、心肌、淋巴细胞、红细胞和皮肤成纤维细胞等组织器官中的AGL活性缺乏，AGL蛋白极度减少或消失，但AGL蛋白减少的程度和疾病的严重程度一般没有相关性［8］。曾有报道，1例54岁时确诊为GSDⅢ型女性患者，除了儿童期有低血糖外，成年后一切正常，但查AGL蛋白活性完全缺如［9］。肌肉AGL缺陷时可以出现进行性肌病和心肌病。有报道，国内AGL酶学分析方法已经建立，可以在临床试用。GSDⅢ型胎儿的羊水或绒毛细胞中AGL活性相对均较低，用酶学方法检测存在技术上的困难，突变基因携带者因为AGL的酶活性正常，也无法应用酶学方法进行筛检，所以可以试用AGL基因突变分析或连锁性分析进行产前诊断和突变基因携带者的突变筛查。随着基因、酶学以及基因功能研究的深入，相信未来GSDⅢ型患者的诊断会更加客观，基因治疗和AGL酶活性改善等治疗都会开展。产前诊断的方法也会随之建立。

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Clinical analysis of 50 cases of glycogen storage disease typeⅢ

ZHUANG Tai-feng1，WEI Min2*(1Dept of Pediatrics，Beijing Obstetrics and Gynecology Hospital of Capital Medical University，Beijing 100026，China;2Dept of Pediatrics，Peking Union Medical College Hospital，Chinese Academy of Medical Science;*Corresponding author，E-mail:wm_@163.com.cn)

ObjectiveTo analyze the clinical characteristics of glycogen storage disease typeⅢ(GSDⅢ).MethodsThe clinical data of 50 children diagnosed as glycogen storage disease typeⅢ from January 1990 to January 2010 were retrospectively analyzed. ResultsAll 50 children，36 male and 14 female，aged(5.1 ±4.1)years，showed hypoglycemia，hepatomegaly，liver dysfunction，and no renomegaly，and epinephrine stimulation test consistent with GSD Ⅲ.Of 50 children，45(90.0%)showed splenomegaly，36(72.0%)for microsomia，19(38.0%)for bone age lag，25(50.0%)for myasthenia，16(32.0%)for cardiac hypertrophy，34(68.0%)for metabolic acidosis，30(60.0%)for hyperlipemia，35(70.0%)for raised creatin kinase.Liver puncture biopsy showed obvious glyogen storage in the liver of 42 chilren，but no fibrosis.ConclusionGlycogen storage disease type Ⅲ is one of the common pediatric metabolic diseases，and has obviously different clinical manifestation.Prompt diagnosis and treatment will improve the prognosis and the life quality.

glycogen storage disease typeⅢ;hypoglycemia;hepatomegaly;epinephrine stimulation test

R589.1

A

1007 －6611(2011)02 －0132 －03

10.3969/J.ISSN.1007 －6611.2011.02.010

国家自然科学基金资助项目(30900803)

庄太凤，女，1973－01生，博士，主治医师，E-mail:hope19982002@sina.com.

2010－10－18］