OPG/RANKL/RANK系统在口腔领域中的研究进展

刘丽丽（综述），马文盛（审校）

（河北医科大学口腔医院正畸科，河北石家庄 050017）

OPG/RANKL/RANK系统在口腔领域中的研究进展

刘丽丽（综述），马文盛（审校）

（河北医科大学口腔医院正畸科，河北石家庄 050017）

牙移动；牙周组织；综述文献

骨骼是一种动态组织，随着机械应力、激素和炎症介质等的变化而不断地改建。破骨细胞在骨改建过程中具有重要作用。骨保护素（osteoprogerin，OPG），破骨细胞核因子κB受体活化因子配基（receptor activator of NF-κB 1igand，RANKL）和破骨细胞核因子κB受体活化因子（receptor activator of NF-κB，RANK）在破骨细胞分化、成熟过程中起重要调节作用，是骨改建过程中的关键因子。随着骨代谢研究的深入，有关OPG/RANKL/RANK系统在牙周组织中的作用和意义也越来越受到关注。现对有关OPG/RANKL/RANK系统在口腔领域中的研究做一综述。

1 发现、命名及分布

OPG为肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）受体超家族，是一种分泌型糖蛋白，其含有401个氨基酸残基。首先从人胚胎肺成纤维细胞的培养基中分离得到，当时命名为破骨细胞生成抑制因子（osteoc1astogenesis inhibitory factor，OCIF）。OPG在人体骨组织中有较高的表达，在甲状腺、肺、心脏、肝、肠、肾等组织中也有表达。RANKL为TNF配体家族成员，有膜结合型和分泌型。是一种具有316个氨基酸的Ⅱ型膜蛋白，具有激活T细胞内c-Jun氨基端激酶的功能，当时命名为肿瘤坏死因子相关活化诱导因子（TNF-re1ated activationinduced cytokine，TRANCE）。RANKL在骨和骨髓中表达最高，淋巴结、胸腺、脾、乳腺、胎肝，肺组织中也可表达。

核因子κB受体活化因子（receptor activator of NF-κB，RANK），是TNF受体家族成员，RANK和其配体RANKL对于T细胞和树突状细胞的发育及功能的调节具有重要功能。RANK主要表达在单核和巨噬细胞系，包括破骨细胞前体、成熟破骨细胞、淋巴细胞、树突状细胞、乳腺上皮细胞等。2000年，美国骨与矿物质研究协会［1］提议并标准化命名OPG、OCIF、肿瘤坏死因子受体相关分子1（TNF receptor-re1atedmo1ecu1e1，TR-1），肿瘤坏死因子受体超家族-11B（tumor necrosis factor receptor super fami1y-11B，TNFRSF-11B）和滤泡树突状细胞受体（fo11icu1ar dendritic ce11 receptor 1，FDCR-1）为同一种因子的同名词，以后采用OPG代表。RANKL、破骨细胞分化因子（osteodast differentiation factor，ODF）、骨保护素配体（osteoprotegerin 1igand，OPGL）、TRANCE、肿瘤坏死因子超家族-11（tumor necrosis factor super fami1y-11，TNFSF-11）为同一种因子的同名词，以后采用RANKL代表。RANK、破骨细胞分化和激活受体（osteoc1ast differentiation and activation receptor，ODAR）、TNFRSF-11A为同一种因子的同名词，以后采用RANK代表。

2 生物学特性及作用机制

OPG/RANKL/RANK在骨组织微环境内对破骨细胞的产生、分化、激活及吸收功能起重要的调节作用。很多系统激素（雌激素和甲状旁腺激素等［2］）和细胞因子（如白细胞介素-1α、白细胞介素-1β、白细胞介素-4、白细胞介素-6、白细胞介素-10、前列腺素E2、转化生长因子（transforming growth factor-β，TGF-β）、TNF-α、干扰素-γ、1，25（OH）2D3等［3］）通过调节RANKL或OPG的表达，影响破骨细胞的分化、功能和凋亡。

OPG/RANKL/RANK系统的作用机制，各种刺激骨吸收的因子作用于成骨/骨髓基质细胞等，诱导其表达RANKL增强，RANKL/OPG含量比值升高，RANKL通过与破骨细胞前体细胞或破骨细胞膜上的RANK结合，促进破骨细胞分化、激活、成熟、迁移、吸收功能及减慢破骨细胞的调亡［4-5］。OPG是RANKL的可溶性饵受体，当刺激骨吸收的因素去除后或是促进骨形成的因素存在时，成骨/骨髓基质细胞等表达OPG增强，RANKL/OPG含量比值降低，OPG与RANKL结合，竞争性抑制RANKL与RANK结合，从而抑制破骨细胞激活、分化、成熟和吸收功能，还可以诱导破骨细胞凋亡，防止过度骨吸收。另有实验研究表明［6-7］OPG还可直接与成熟的破骨细胞质膜上分子量140kDa的OPG结合蛋白结合（而不是与RANKL结合），减弱或阻断F-肌动蛋白环的形成，从而抑制成熟破骨细胞的骨吸收活性。

3 在口腔领域的研究现状

乳牙萌出、乳恒牙替换、正畸牙齿移动、牵张成骨、牙周炎及根尖周炎等过程是牙槽骨的一种生理性或病理性改建过程，其中包括骨吸收和骨形成。破骨细胞是牙槽骨改建中一种重要的功能细胞，而OPG/RANKL/RANK系统调节着破骨细胞的产生和吸收功能，因此OPG/RANKL/RANK系统在牙槽骨改建过程中发挥重要作用。

3.1 牙齿萌出与牙根病生理：Kong等［8］研究发现RANKL基因断裂小鼠表现为严重骨硬化病和牙齿萌出障碍，牙齿能否顺利萌出与影响破骨细胞形成的细胞因子的表达有关。Yao等［9］应用激光捕获显微分离技术和RT-PCR技术发现在大鼠出生后1～9d的牙囊组织中RANKL有表达，与OPG共同调节局部破骨细胞的分化，影响牙齿的萌出。

OPG/RANKL/RANK调节破牙骨质细胞（odontoc1asts）的产生和吸收活性，影响生理性或病理性牙根吸收。

由存在根吸收的乳牙或恒牙分离得到的牙周膜细胞或牙髓组织表达RANKL较无牙根吸收乳牙牙周膜细胞高，而OPG的表达没有无牙根吸收乳牙牙周膜细胞明显。破牙骨质细胞类似于破骨细胞，可以表达RANKL和RANK。RANKL促进破牙骨质细胞的分化和吸收功能，而OPG抑制RANKL诱导的破牙骨质细胞吸收活动［10］。

由正畸机械力引起的病理性牙根吸收的牙周膜细胞和龈沟液中RANKL的表达增加、OPG的表达下降或表达变化不明显，RANKL/OPG含量比值升高［11］；由此可见RANKL/OPG含量比值变化影响乳牙生理性或恒牙病理性牙根吸收。

RANKL在根尖周炎中的表达要比正常牙周组织高。在根尖周肉芽肿中，RANKL主要表达于淋巴细胞，单核细胞和树突状细胞。在根尖囊肿中，RANKL主要定位于囊肿上皮和上皮钉突。在根尖肉芽肿和根尖囊肿中，RANKL/OPG的含量比值较正常牙周组织高［12］。由此可见，RANKL、OPG参与根尖周病损的骨吸收。

3.2 正畸牙移动：Kanzaki等［13］建立大鼠上颌第一磨牙腭向移动的动物模型后，分别在牙周组织进行了局部RANKL基因转染和OPG基因转染或局部注射重组OPG，结果发现局部RANKL基因转染能明显增强牙周组织中RANKL的表达和破骨细胞分化，且无全身影响，RANKL基因转染牙移动速度明显加快；而局部OPG基因转染后，OPG被诱导产生，或局部注射重组OPG后，RANKL介导的破骨细胞受到抑制，有效抑制实验牙移动速度［14］。由此可见，RANKL和OPG在压力侧牙周组织中的表达可以影响牙齿移动的速度，在正畸牙齿移动牙牙周组织的改建中具有重要的作用。

RANKL蛋白表达于成骨细胞、骨细胞、成纤维细胞和骨陷窝内破骨细胞。RANKL在成骨细胞、骨细胞和纤维母细胞中表达于细胞质、粗面内质网和质膜的嵴；在破骨细胞中，RANKL表达于膜的皱褶边界和细胞质，包括空白地带。OPG表达于成骨细胞，牙周膜细胞、成牙骨质细胞及骨陷窝内破骨细胞中。由此可见，在牙齿移动过程中，破骨细胞的产生和功能受牙周组织中成骨细胞/牙周膜成纤维细胞表达RANKL/OPG的调控。骨陷窝内破骨细胞表达RANKL和OPG，说明破骨细胞可能还具有自我调控能力。

研究表明［15］，张力侧牙周组织中OPG的表达明显增强，而RANKL的表达变化并不十分明显。同样，牙周膜细胞受张应力时，OPG mRNA及蛋白质表达均明显增加，RANKL的表达无明显变化。

压力侧牙周组织中RANKL表达增强［15-16］。牙周膜细胞受压应力时RANKL mRNA和蛋白表达增加，其表达的强弱与加力方式及压应力大小有关。Nakao等［17］研究显示，RANKL的表达在牙周膜细胞受间歇性压力时较持续性压力强，无论2.0g/cm2间歇力还是5.0g/cm2间歇力均能诱导RANKL在牙周膜中的高表达，而牙周膜细胞受到5.0g/cm2持续压力时较2.0g/cm2持续压力时RANKL的表达明显下降。有关牙周膜受压后OPG表达的实验研究结果存在差异，例如，牙周膜细胞受压应力时OPG的表达变化不明显［15］；Toygar等［18］发现，远中侧龈沟液中OPG的表达下降；另有研究显示［16］，OPG在压力侧牙周组织中的表达增强，但是在时间上要滞后于RANKL的变化。虽然在不同的试验中移动牙压力侧牙周组织中OPG的表达变化存在差异，但是在各个实验中RANKL/OPG含量比值升高阶段，均诱导破骨细胞形成，导致牙槽骨吸收。Oshiro等［19］对OPG缺陷鼠的切牙移动中，发现RANKL表达量在OPG缺陷鼠与野生型鼠间没有明显区别，但是OPG缺陷鼠比野生型鼠破骨细胞骨吸收严重。可以这样认为，牙周组织局部微环境中RANKL/OPG含量比值的变化决定破骨细胞形成及活性，从而决定牙槽骨是否发生骨吸收及骨吸收的程度。

3.3 骨牵张成骨过程：骨髓基质细胞和成骨细胞受到牵张力后RANKL表达明显减少，而OPG表达升高，并且与牵张力的大小呈依赖性，力值越大，RANKL的表达越少，OPG表达越高［20］。由此推测OPG/RANKL含量比值变化可能在牵张成骨中起重要的作用。

Zhu等［21］的研究显示，在牵张结束时，OPG mRNA表达达峰值，一直维持到牵张结束后2周，之后逐渐减弱。在牵张结束后1周，RANKL mRNA表达达到峰值，一直维持到第3周，之后逐渐减弱。RANKL/OPG含量比值在牵张结束后逐渐升高，在牵张结束后第3、4周时达峰值。OPG参与骨牵张中后期及固定早期的新骨形成，RANKL参与骨牵张固定期的骨改建。

3.4 牙周炎骨吸收：牙周炎是引起成人恒牙缺失的主要原因，主要临床表现就是牙槽骨吸收。

在慢性牙周炎牙槽骨吸收处肉芽组织和龈沟液中RANKL的表达较高，OPG表达相对较低，RANKL/OPG的含量比值升高，而OPG在非牙周炎组织中表达明显高于牙周炎组织。RANKL mRNA在牙周炎进展期的表达最高，主要表达于炎细胞和其周围增生的上皮细胞［22］。由此可见，在牙周炎中RANKL/OPG含量比值升高是牙槽骨吸收的关键因素。

OPG/RANKL/RANK系统在口腔领域的研究帮助我们更好的理解牙齿萌出、乳恒牙的替换及牙槽骨生理性和病理性改建的机制，从而为临床治疗牙周炎引起的骨吸收和加快正畸牙齿移动缩短疗程以及加强支抗提供理论指导。

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（本文编辑：赵丽洁）

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A

1007-3205（2011）10-1235-04

2011-04-11；

2011-05-04

刘丽丽（1982-），女，河北沧州人，河北医科大学口腔医院医学硕士研究生，从事口腔正畸学研究。

10.3969/j.issn.1007-3205.2011.10.051