溶栓药物的临床研究新进展

2011-03-31王芳芳王金萍

承德医学院学报 2011年3期

王芳芳，王金萍

(1.承德医学院附属医院神经内科，河北承德 067000;2.天津中医药大学第一附属医院药剂科)

心脑血管疾病是导致人类死亡的重要原因[1],血栓栓塞是主要的心脑血管疾病,采用纤维蛋白溶解酶或其激活剂进行的溶栓疗法被认为是治疗血栓病最有效的方法。自从1959年Fletcher等首次静脉应用链激酶(Streptokinase，SK)治疗急性心肌梗死获得成功，溶栓治疗被认为是治疗血栓病最为有效的方法。溶栓药主要通过纤溶酶原激活剂(PA)激活纤维蛋白溶解酶原(Pg)转化成纤维蛋白溶解酶(Pm)，Pm可以催化血栓。近年来，溶栓药物的研发主要集中在两方面,一方面为通过基因工程和单克隆抗体技术改造的新型纤溶酶原激活剂药物，另一方面为新来源的溶栓药。溶栓药物按研究进展先后可划分为三代产品。本文通过对不同来源溶栓酶特点、溶栓作用和临床应用状况的分析,评价了其疗效与安全性,为开发新型高效溶栓药物、预防和治疗血栓栓塞性心脑血管疾病指明方向。

1 溶栓药物分类

溶栓药主要通过纤溶酶原激活剂(PA)激活纤维蛋白溶解酶原(Pg)转化成纤维蛋白溶解酶(Pm)，Pm可以催化血栓的主要基质纤维蛋白(F)水解，同时不同程度的降解纤维蛋白原。溶栓药物按研究进展先后可划分为三代产品。

1.1 第一代溶栓药物第一代溶栓药物以链激酶(SK)和尿激酶(UK)为代表，其作用机制是直接或间接激活Pg，使之转变为具有溶栓活性的Pm溶解纤维蛋白，达到溶栓目的。此类药物溶栓力强，但缺乏溶栓特异性，在溶解纤维蛋白时又将血中的纤维蛋白原降解，而导致出血等严重不良反应。

1.2 第二代溶栓药物第二代溶栓药物以组织型纤溶酶原激活剂(t-PA)为代表，包括重组人组织型纤溶酶激活剂(rt-PA)、阿尼普酶(AP-SAC)、尿激酶原(pro-UK)、蛇毒溶栓酶(去纤酶、蝮蛇抗栓酶、巴曲酶)、吸血蝙蝠唾液纤溶酶原激活剂(SAK)。本类药物激活Pg生成Pm时不受血浆中a2-抗纤溶酶(a2-AP)及纤维蛋白结合的a1-纤溶酶抑制物(a1-PI)的作用，与纤维蛋白原亲和力低，因此不增加全身纤溶亢进，发挥选择性溶栓作用。其溶栓作用大于UK和SK，出血副作用小，但体内半衰期短。

1.3 第三代溶栓药物第三代溶栓药物是应用现代分子生物学对第一代和第二代溶栓药物进行改造，在特异性、半衰期、溶栓效率等方面进行改进和提高。它们都是通过对t-PA进行蛋白质工程技术的改造而获得。如瑞替普酶、兰替普酶、孟替普酶等。

2 临床应用

2.1 治疗急性心肌梗死(AMI) 1958年，Sherry报告对急性心肌梗死(AMI)患者静脉注入链激酶，开始了AMI的溶栓治疗，到80年代，一系列大规模、多中心、随机、双盲临床试验有力地证实了AMI溶栓治疗的有效性和安全性，使得AMI早期病死率大幅度下降[2]。尿酸氧化酶、链激酶和基因重组组织型纤溶酶原激活剂为早期临床应用的溶栓药物。链激酶治疗:150万IU于1 h内静滴，配合肝素抗凝。溶栓疗法是急性心肌梗死(AMI)再灌注的重要方法，早治疗可以有效地溶栓，改善AMI的近远期预后，溶栓越早，获益越大，应该在接诊30min内进行。王冠兰[3]对50例急性心肌梗死患者均使用UK150万U溶于l00ml生理盐水中，30min静脉滴注完，结果证明，溶栓时间越早，冠脉再通率越高，同时也说明，即使超过6h，溶栓的成功率也达到30%，并可减少并发症、降低死亡率。祝军[4]对住院患者中110例急性心肌梗死患者采用了尿激酶静脉溶栓，结果血管再通率溶栓组明显高于非溶栓组。蒋文彬等[5]应用重组组织型纤溶酶原激活物(rt-PA)溶栓治疗急性心肌梗死56例，冠脉再通率为83.9%，获得满意效果。姜朝新等[6]报道，通过主动脉根部注射内皮祖细胞和蛇毒纤溶酶，可以提高兔缺血/再灌注损伤心肌的恢复，并改善心功能。

2.2 急性脑梗死(ACI)治疗急性脑梗死是指由于供应脑的动脉血管粥样硬化使动脉管腔狭窄、闭塞，或在狭窄的基础上形成血栓，造成脑局部血液中断，引起相应部位脑组织缺血、低氧，出现坏死。急性脑梗死早期治疗的关键在于恢复梗死区供血，抢救缺血半暗带，减轻灌注损伤。目前认为，恢复缺血脑组织血流最有效的办法是溶解阻塞动脉的血栓，急性脑梗死早期给以溶栓治疗，能迅速畅通闭塞的脑血管，尽快恢复脑血流供应，挽救处于可逆状态的半暗带脑细胞，缩小脑梗死面积。尿激酶、纤溶酶原激活剂是国内应用于ACI的治疗较多的药物。谭安雄等[7]应用重组组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)治疗128例发病<6h的急性脑梗死患者，治疗组治疗后各时间点CSS及BI均明显改善(P<0.01)，且显效率明显高于对照组(P<0.01)，出血发生率低。应用rt-PA治疗急性脑梗死发病<6h更加安全、有效。此外，尿激酶动脉溶栓治疗急性脑梗死可再通闭塞的血管，重建血流，从而挽救缺血半暗带，明显改善患者的功能预后，也是治疗急性脑梗死安全有效的方法[8]。

2.3 下肢深静脉血栓形成的治疗下肢深静脉血栓形成是血管外科常见疾病，发病率呈上升趋势。恶性肿瘤、外科手术和创伤、女性妊娠及口服避孕药等是其常见的危险因素，可引起肺栓塞和深静脉血栓后综合征，严重者导致肢体功能障碍及死亡。美国药品食物管理局已批准了药物溶栓方案[9]，溶栓药物主要采用尿激酶、链激酶、组织型纤溶酶原激活物等。吴志峰等[10-12]采用小剂量尿激酶连续应用，联合肝素治疗下肢深静脉血栓，临床症状得到明显缓解，患肢水肿多数在1周内消退。方法为皮下注射低分子肝素钙5000U，然后用尿激酶50万IU+0.9%氯化钠注射液100ml，ivd，qd，20min内滴完，连续应用7d。

2.4 肺血栓栓塞(PTE)治疗溶栓治疗主要适用于急性大面积PTE，即出现因血栓栓塞所致休克或低血压的患者。常用的溶栓药物有尿激酶(UK)、链激酶(SK)和重组组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)。多中心试验可以得到的结论是，尽管rt-PA可能在溶解血栓和降低肺动脉高压，改善肺循环血液动力学的速度上较UK和SK更快，但就安全性和有效性两个最重要的方面来评价，三者是无差别的。柳建芬等[13]报道应用尿激酶联合低分子肝素治疗急性肺动脉栓塞28例，有效率89.28%。2000年，第6次美国胸科医师协会推荐治疗急性肺栓塞的具体溶栓方案是:①SK负荷量250000IU，继以100000IU/h，24h;②UK负荷量4400IU/kg，继以2200IU/kg，12h;③rt-PA100mg/2h。国内推荐的方案为:UK20000IU/kg，2h，ivd[14]。

2.5 静脉内瘘堵塞的治疗长期血管通路是维持性血液透析(MHD)病人的“生命线”，而动-静脉内瘘是最常用的血管通路。血栓形成是MHD病人动-静脉内瘘堵塞的主要原因，可影响血液透析(HD)的质量，降低MHD病人的生活质量。目前，临床上对血栓形成多采用尿激酶溶栓治疗。王玲等[15]报道，10例MHD病人共行14例次尿激酶局部溶栓治疗，内瘘再通l3例次，溶栓成功率为92.9%。

2.6 指端动脉栓塞治疗王敏等[16]经桡动脉注射尿激酶治疗指端动脉栓塞9例，结果临床症状均明显改善，疼痛麻木感消失，指温升高，指体由苍白变红润，均未复发。张晓杰等[15]应用桡动脉穿刺注药法治疗再植手指动脉栓塞15例，结果:11例指成活，并达到了肝素化状态，有效率73.5%。方法为:于患肢前臂桡骨茎突前方、旋前方肌近侧缘、腕横纹上约3-4cm桡动脉搏动最明显处，用喋型套管针顺向或逆向穿刺，套管留置于桡动脉内固定。每隔6h经套管注入尿激酶l0-20万IU，然后用0.9%氯化钠注射液500ml加尿激酶30万IU持续动脉滴注，动脉栓塞溶解后用0.9%氯化钠注射液500ml加肝素钠6250u持续动脉滴注3d。

2.7 股骨头缺血性坏死治疗张书波[18]采用Seldinger技术经股动脉穿刺，将导管旋入股内、外动脉和闭孔动脉内灌注5-6种扩血管、溶栓药物,对68例股骨头缺血性坏死患者治疗。结果:68例患者临床症状明显好转，X线和CT显示部分病例有新骨形成，56例患者血管造影显示股骨头区血管增多、增粗，血管网增大。高明远[19]采用Seldinger技术,经导管灌注前列腺素El、尿激酶和复方丹参注射液进行治疗,患者临床症状均有明显改善。

2.8 血栓性眼底病治疗早在1975年，Kohner等应用链激酶治疗视网膜中央静脉阻塞，疗效得以证实。之后，大量的国内外研究资料表明了溶栓药物治疗视网膜中央静脉阻塞的可行性。溶栓治疗距离发病的时间是影响疗效的重要因素，最好在发病24h内用药，再通闭塞的血管是溶栓治疗的基础，所以，溶栓治疗应尽早开始。朱彤等[20]应用东菱克栓酶静脉溶栓治疗血栓性眼底病42例，显效率为52%，好转率为43%，无效率为5%，总有效率为95%。本组病例就诊时间超过24h，这可能是显效率不高的原因之一。

2.9 肠系膜静脉血栓治疗刘文国等[21]对1990-2006年收治的18例AMVT患者的临床资料进行回顾性分析，结果:12例患者因出现小肠坏死而接受手术治疗，其中2例为单纯手术治疗，10例为手术加抗凝治疗，6例接受非手术抗凝溶栓治疗，所有患者均痊愈出院。结论:在未出现肠坏死的情况下，非手术治疗AMVT安全、有效，应为首选。

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