原发性三叉神经痛的病因及治疗研究进展

陈曙光，钱 涛（.承德医学院，河北承德 067000；2.承德医学院附属医院）

原发性三叉神经痛的病因及治疗研究进展

陈曙光1，钱 涛△（1.承德医学院，河北承德 067000；2.承德医学院附属医院）

三叉神经痛；微血管减压；病因；治疗

原发性三叉神经痛(trigeminal neuralgia，TN)一般是指在一侧三叉神经分布区域出现反复发作的阵发性剧痛，疼痛多由一侧上颌支或下颌支开始，逐渐扩散到两支，甚至三支；无明显神经系统体征，是脑神经疾病中较常见的一种神经痛。本病多发生于成年及老年人，发病率1.8‰，70%-80%病例发生于40岁以上，高峰为50岁组，女性略多于男性，大多数为单侧，右侧多于左侧，5%以下为双侧[1]。近年来，随着显微神经外科和高分辨率磁共振的发展，对于TN的病因有了进一步认识，且在治疗方面有了长足的进展，现就这几方面的近况作一综述。

1 TN的病因学研究

TN的病因较复杂，目前尚存在争论。一般认为其病理变化大多存在有三叉神经的脱髓鞘改变，导致三叉神经核内产生异常的电兴奋灶[2]。

1.1 血管因素 Dandy于1934年就曾报道，60%的三叉神经痛病人经手术证实是由不同的病因压迫所致，并提出压迫的原因多为血管[2-4]。20世纪60年代，Garder提出[5]，由于脑底动脉的异常分支压迫三叉神经感觉根是引起三叉神经痛的一个重要原因。1967年，Jannetta采用三叉神经减压术[3]，即在三叉神经根与压迫神经根的血管之间放置一小块海绵，结果使疼痛缓解，提出微血管减压术(microvascular decompression，MVD)的定义，认为小脑脑桥角三叉神经根受责任血管的压迫发生脱髓鞘变，从而使神经纤维之间伪突触形成，即发生短路而导致TN，MVD通过移位责任血管，在血管和三叉神经根之间置入隔垫物而达到治疗的目的。自20世纪70年代以来，相继有许多学者采用MVD治疗TN，并取得了较好的疗效，故大多数学者认为TN的病因主要为血管压迫，在三叉神经进入脑桥前后1cm左右的一段，传入神经纤维的髓鞘由外周型结构转变为中枢型结构，此部位髓鞘不是由Schwannn细胞组成，而是由胶质细胞组成，它的郎飞节处没有交错的胶质细胞的突起和基质，有较宽的细胞外间隙。故认为其压迫部位为三叉神经进脑干区(root exit zone，REZ）。大多数学者认为TN是由于动脉的搏动性压迫所致，主要压迫血管为小脑上动脉，其次为小脑前下动脉，再次为小脑后下动脉。SCA起源于基底动脉与大脑后动脉交界处，位置较为固定，走行恒定；而AICA和PICA相对变异较大，易形成血管袢或异位压迫到三叉神经[3]。另外，静脉可引起搏动性(传导动脉搏动）或跨过性压迫造成出入REZ神经根的扭曲，也可导致TN。Broggio等对250例TN实施手术时均发现有血管压迫的现象[2]，杨治权等在100例TN患者手术未发现有静脉单独压迫的现象；而刘学宽等报道手术治疗TN1220例，单一静脉压迫的发生率为3.3%[2]。血管压迫的类型可以分为单一血管袢压迫，2条或2条以上多点压迫、血管穿通三叉神经压迫[3]。血管压迫可能成为三叉神经传导通路上的病理刺激，而长期的刺激可能将导致三叉神经髓鞘变形，神经突触间动作电流发生短路，对非伤害性刺激起放大作用，从而引起三叉神经痛的发作。

1.2 非血管因素 此类压迫因素主要为岩骨抬高、骨孔狭窄、岩上窦变异，局部蛛网膜粘连、增厚也是TN的发病原因之一。还有学者提出颅底凹陷症可导致TN，在此方面，Garder对130例三叉神经痛患者和200个正常人的颅底进行测量，发现患者组齿状突比同龄对照组高，其颅底宽度亦较同龄对照组狭窄。国内学者亦有相似报道[3]。部分不支持血管压迫理论的观点认为，在REZ存在血管压迫是一种常见现象，许多没有三叉神经痛的患者，在后颅窝的术中都发现了REZ受血管压迫的明显体征，与三叉神经痛患者中所见无甚差异。也有人认为减压术有效的原因是术中对神经的损伤，因此，不能简单地认为血管压迫就是三叉神经痛的病因，在血管压迫之外还可能存在其它未知的原因[4]。不过，在三叉神经痛人群中，血管压迫的发生率还是显著高于正常人群，可以理解为血管压迫不一定能引起三叉神经痛，但三叉神经痛的发生则在很大程度上有赖于血管压迫，特别是搏动性动脉压迫的存在。至于为什么许多部位的血管压迫并不产生三叉神经痛，有人认为只有与神经成交叉性压迫的动脉，且造成神经移位或产生压痕的病变才会引起三叉神经痛，但未得到证实。尚有学者认为疱疹病毒感染也可作为TN的病因。此外，TN也可见于一些全身性疾病如多发性硬化。家族性TN迄今也仅有个案报道，其机制尚不明了，推测可能与遗传有关。

2 TN的治疗

2.1 药物治疗 对于发病初期和症状轻微的患者可酌情选用药物治疗。主要包括卡马西平、巴氯芬、氯硝安定、拉莫三嗪、匹莫齐特等，近期疗效较好，长期疗效欠佳，且有较多的副作用，特别是长期用药后患者容易出现嗜睡、眩晕、共济失调、乏力、肝肾损害等[6]。近年来，Moriwaki提出三环类抗抑郁药、抗癫痫药和阿片类均可作为治疗TN的一线用药，可以分阶段给药，以达到患者最大的疗效和最小的副作用。奥卡西平(OXC）作为一种新型的抗癫痫药，是卡马西平10-酮基类似物，药理基础及代谢过程与卡马西平相同，无肝药酶活性，现在研究主要集中在卡马西平治疗无效或不能耐受的患者。2008年，Beydoun文献报道35例卡马西平治疗无效患者改单独服用OXC，能够明显降低疼痛评分、降低疼痛发作频率和提高患者满意度，而且耐受良好，副作用较少。但上述结果有待于大样本随机双盲对照试验的进一步验证。

2.2 甘油神经根阻滞 Hakanson于1981年发明了经皮甘油神经根阻滞术，其原理是通过一根22G腰穿针将一定量的水溶性不透光的染色剂注射入三叉神经池，精确计算其容积，根据要选择破坏的神经分支和Meckel腔的容积注射进一定量的无水甘油。其作用机理可能是无水甘油的高渗性和

它对病变三叉神经的特异性选择作用，可使髓鞘肿胀、破裂轴索萎缩，使神经纤维失去传导兴奋功能，抑制异位性冲动的产生，使不正常的疼痛总和趋于正常[7]。North等人的研究中，2年后的复发率为55%，随着损伤区的髓鞘的重新形成，TN复发率逐渐升高[2]。但因其不用开颅，故临床应用广泛。许多开放性及随机双盲试验对照研究都显示该治疗方法安全有效，症状改善率较高。在近期研究中，使用稍加修改的Hakanson法进行甘油神经根阻滞术对191例患者进行了超过7年的治疗，65%的患者可立即获得疼痛的缓解，28%病例在6天内发生疼痛减轻，总体失败率为7%[2]。主要副作用为感觉迟钝、疱疹、角膜反射减退或消失、咬肌无力、无菌性脑膜炎。此为非根治性的治疗方法，仅能缓解患者症状。该治疗方法存在的主要问题是如何根据病人的情况选择合适的药物剂量及其与神经根接触的时间，使其产生最好的疗效，而使副作用最小。

2.3 射频热凝固神经根切断术 在较低温度下进行，与传导有髓鞘纤维相比，伤害感受性纤维的复合动作电位更易被选择性抑制。通过射频针尖的不同温度作用于三叉神经半月节、神经干、神经根部，使其蛋白凝固变性，使得神经纤维电位短路消失，是整个神经细胞不能去极化，感觉神经冲动无法产生；而当70℃-75℃时，传导痛觉的无髓鞘细纤维就发生变性，传导感觉的有髓鞘粗纤维能够耐受更高的温度，有选择地破坏半月神经节内传导面部痛觉的细纤维，从而达到治疗目的[8]。其效果依赖麻木感觉的程度，大宗临床病例显示，麻木程度越重，复发越晚，但由于神经损害发生不适的风险也越高。因此，维持利弊之间的平衡是重要的。

2.4 立体定向放射治疗 立体定向放射治疗已成为治疗三叉神经痛的一线方法[9]，常用于复发病例，尤其适用于不能耐受手术的患者。伽玛刀治疗三叉神经痛的快速发展，主要归功于影像技术的飞速发展，使三叉神经清晰可见。该方法将放射外科治疗剂量的放射线用立体定向技术投射在三叉神经REZ，使用单一等中心剂量照射，最大剂量(70-90Gy)，多数患者当天即可出院。一般治疗1天-6.7个月起效，平均1个月[10]。Young等[2]人报道110例接受伽玛刀治疗的患者平均随访16.9个月，有效的占98.2%，无效的占8%，复发3.3%。Kondziolka等[2]人发表了一组66例的治疗效果，放射剂量(70-90Gy)，早期有效率为92%，随访18个月后降为82%。虽然伽玛刀治疗三叉神经痛的早期效果令人满意，但复发率偏高。Young等人用Kaplan-Meier分析法统计的复发率为34%，他们发现非典型三叉神经痛和多次接受其它疗法的患者较易复发。这与Kondziolka等人的结果相似。近期有学者采用伽玛刀双靶点照射及心理干预的方法使其治愈率有所提高[11]，但长期疗效仍缺乏进一步的研究结果。

2.5 部分感觉根离断 该方法主要是切断三叉神经根主干下部，神经束的30%-50%，适用于那些经后颅窝探查未发现责任血管的病例，也可与微血管减压术一起使用，或用于治疗微血管减压术后复发病例[3]。缺点是离断神经束的多少难以掌握，且术后常有感觉异常、感觉迟钝、角膜反射损害，破坏了神经的完整性。

2.6 微血管减压术 文献报道，约有90%以上的TN患者神经根有血管压迫，目前大多数学者认同TN的发病机制的神经短路学说。近几十年来，由于采用MVD治疗TN取得了较好的疗效，又能保留神经的完整性，不易导致三叉神经麻痹，MVD已成为治疗TN的首选外科手段。MVD治疗TN术后1年80%的患者疼痛完全缓解，另外8%的患者疼痛减轻75%，总有效率达88%，术后10年，70%的患者完全缓解，4%的患者疼痛减轻75%以上，疼痛持续不缓解接受再次MVD，这些患者中96%术后1年时疼痛完全缓解或减轻75%以上。1967年，Jannete首创了MVD治疗TN，但由于没有客观的影像学检查方法可以显示血管和神经，只能根据患者的临床症状来诊断本病，使手术缺乏客观依据。血管压迫神经征象只有在神经和血管结构同时显示，并且成像序列的空间分辨率和对比度足够好才能确定。MRI具有较高的组织分辨力、多平面、多参数成像的特点，因而成为脑组织及其相关结构的最佳成像方法。

近期有许多学者研究通过应用三维体积扫描时间飞跃法磁共振成像(3D-TOF MRA）对诊断TN的意义[12，13]，3D-TOF MRA使用薄层连续扫描，中小血管显示为高信号，脑组织为中等信号，脑脊液为低信号，故能清晰的衬托出三叉神经和血管。另外，可以进行多方位重建：矢状位、斜冠状位用于单侧三叉神经神经的观察，冠状位用于双侧三叉神经REZ段的对比观察，与横断面的信息相互补充。因此，3D-TOF MRA可以用来评价血管压迫神经情况，为神经外科医师提供有价值的信息。有学者基于3D-TOF MRI及经颅电刺激运动诱发电位(TCeMEPs)监测来评价手术疗效，提出术前明确责任血管后采用锁孔手术方式行MVD，可在提高治愈率的同时，尽量避免发生让患者难以接受的严重并发症，较传统手术更安全、有效，提高了患者的生存质量。现在临床多采用乙状窦后入路，在面听神经的上方打开蛛网膜进入桥池， 充分显露三叉神经在桥池段的全部， 从出脑桥处到进入Mackel’s腔均需在显微镜下清楚地显露，仔细识别责任血管。责任血管多呈袢状从三叉神经REZ通过，造成压迫；当REZ有多根血管存在时，责任血管常位于血管丛的深面。垫开物是将责任血管推离三叉神经REZ后隔开，并防止其复位的材料，以Teflon棉垫、Ivalon海绵最为常用。使用时先将海绵撕成小团絮使其柔软，而后制成雪茄状使之易于固定。棉垫应放置在责任血管与脑干之间，注意置入棉垫不能过多，避免棉垫与REZ接触形成新的压迫。20世纪90年代以来，越来越多的学者将内镜技术应用于MVD中，此项技术的应用，扩展了手术的视野，减少了颅内感染的机率和对小脑的牵拉，从而降低了常见并发症的发生率及其严重程度，并大大提高了手术的成功率。

神经内镜在MVD中的作用是：(1）发现责任血管。（2）检查减压物的放置情况。

MVD治疗TN无效主要原因有：(1）术中未发现责任血管；(2）植入物脱落或变形；(3）植入物形成肉芽肿压迫神经；(4）新生血管压迫；(5）神经发生永久性脱髓鞘；(6）遇压迫血管为粗大硬化的椎动脉或短小的穿通动脉，及三叉神经根被动脉夹持包绕时，分隔垫衬困难，无法减压。鉴于部分患者存在延迟治愈情况，且再次手术并发症发生率较高，患者不必急于再次手术，至少随访6个月以上[14]。

MVD手术并发症的发生率为2.6%-35.8%，主要为面听神经损伤[15，16]。主要由以下原因引起：(1）面听神经热损伤：术中使用双极电凝时产生的热量可引起临近血管、神经的组织损伤，而耳蜗毛细胞对热刺激很敏感，一旦损伤可造成不可逆的听力损伤。（2）面听神经机械损伤伴水肿：手术中吸引器及神经剥离子不适当的刺激，导致神经机械损伤或水肿，有一部分损伤程度轻，水肿消退后，面听神经功能会有一定程度的恢复，时间多在半年之内。（3）内听动脉损伤：内听动脉和弓形下动脉是供应内耳及中耳的主要血管，损伤后均会引起不同程度的听力障碍。近期有学者研究患者术前和术中检测脑干诱发电位，有助于在神经损害发展到不可逆之前及时提醒手术医师，从而大大降低神经损害的发病率[17]。手术时对听神经的牵拉和刺激可引起内听动脉的反射性痉挛，造成内耳和听神经供血障碍，其引起的听力障碍多为迟发性，术后1天-1周内出现，最长可在术后1个月出现，严重时也可致永久性听力障碍。

3 总结

综上所述，神经受血管压迫是TN的最常见原因，但不是唯一原因。因TN属功能性疾病，人们未予以足够的重视，经常单凭经验来诊断TN，造成误诊，导致严重后果。作为可治性疾病，其早期的诊断和治疗比较重要。药物治疗仍然是TN治疗的首选[18]，但需要长期服药，长期服药一方面引起患者对药物的耐受；另一方面，药物的毒副作用患者也常常难以接受。甘油神经根阻滞，该治疗方法操作简单、安全有效，设备要求不高，症状改善率较高，但其复发率较高，因此，仅作为缓解症状的方法。射频热凝固神经根切断术、立体定向放射治疗，由于其创伤比较小，对不能接受开颅及不能耐受开颅的TN患者可作为首选，也适用于首次手术复发不愿接受二次手术的患者。部分感觉根离断，由于其破坏了神经根完整性，常造成术后感觉异常、感觉迟钝、角膜反射损害，故仅作为MVD未发现责任血管时的补救性方法。MVD在临床应用已有数十年，是目前各种治疗方法中唯一的对应治疗方法，且能保留神经的完整性，已经成为疗效肯定、治愈率高、复发率低的首选外科治疗方法，虽有一定的风险，但出现严重并发症的机率较低。以前认为年龄为MVD的危险因素，近期大量学者经临床试验证明，不同年龄组MVD并发症的发生率无明显差异，因此，不应将老年患者排除在MVD之外[19、20]。另一方面，MVD术后长期随访，仍有约12%TN患者症状无改善，如何能制定一套标准，使术者在术前就能筛选出MVD疗效较差的患者，采取相应的治疗措施，是临床神经外科医师面临的一个问题。随着新技术的应用，疗效将不断提高，而并发症更少。临床医师在治疗的过程中，应充分考虑每一位患者自身的情况，制定出个体化的治疗方案，以最大限度的提高治愈率，提高患者的生活质量。

[1]王忠诚，王忠诚.神经外科学[M].武汉：湖北科技出版社，2005.1025-1032.

[2]王任直译.功能性神经外科、疼痛与小儿外科[M].北京：人民卫生出版社，2009.2410-2422.

[3]刘学宽，李光华.三叉神经痛与面神经疾病学[M].北京：中国中医药出版社，2003.52-66.

[4]Kerr FW. Evidence for a peripheral etiology of trigeminal neuralgia[J]. J Neurosurg, 2007,107 (1):225-231.

[5]Blom S.Tic douloureux,treated with a new anticonsulsivant experiences with carbammazepine[J].Arch neurol,1963,9:285-290.

[6]葛永红.三叉神经痛病因及治疗现状[J].武警医学院学报，2010，19(1)：81-84.

[7]李泽.原发性三叉神经痛的治疗进展[J].现代医药卫生，2008，24(10)：1505-1507.

[8]Tronnier VM, Rasche D, Hamer J, et al.Neurosurgicaltherapy of facial neuralgias [J]. Schmerz,2002,16(5):404-411.

[9]刘娜.射频热凝术治疗原发三叉神经痛的近期疗效分析[J].吉林医学，2010，30(19)：3103.

[10]邓义勇，许云龙，刘冰.CT定位射频热凝术治疗三叉神经痛460例疗效分析[J].中国疼痛医学杂志，2010，16(1)：57.

[11]朱利峰，张国荣，王宏伟，等.伽玛刀治疗原发性三叉神经痛48例的心理干预[J].立体定向和功能神经外科杂志，2010，23(1)：48-49.

[12]张国荣.伽玛刀治疗原发性三叉神经痛疗效分析[J].立体定向和功能神经外科杂志，2007，20(5)：263-266.

[13]Miller JP, Acar F, Hamilton BE, et al.Radiographic evaluation oftrigeminal neurovascular comp ression in patients with and withouttrigeminal neuralgia[J]. J Neurosurg,2009,110(4):627-632.

[14]蒋宇钢.神经外科手术及有创操作常见问题与对策[M].北京：军事医学科学出版社，2009，322-328.

[15]Han-bing S, Wei-guo Z, Jun Z, et al.Predicting the outcome of microvascular decompression for trigeminal neuralgia using magneticresonance tomographic angiography[J].J Neuroimaging, 2009,20(4):345-349.

[16]Huh R, Han IB, Moon JY, et al.Microvascular decomp ression forhemifacial spasm: analyses of operative comp lications in 1582 consecutive patients[J].Surg Neurol, 2008,69(2):153-157.

[17]陈岩，肖玉强，王玉春，等.神经电生理监测在三叉神经微血管减压术中应用价值[J].中国微侵袭神经外科杂志，2010，15(6)：241-244.

[18]Nurmikko TJ,Eldridge PR.Trigeminal neuralgiapathophysiology,diagnosis,and current treatment[J].British Journal of Anesthesia,2001,87:117-132.

[19]赵卫国，薛跃华，沈建康，等.老年人三叉神经痛的病因和微血管减压手术治疗[J].中华老年医学杂志，2005，24 (6)：441-443.

[20]Sekula RF, Frederickson AM, Jannetta PJ,et al.Microvascular decompression for elderly patients with trigeminal neuralgia:a prospective study and systematic review with meta-analysis[J]. Neurosurgery,2010,67(3):749-754.

R745.1

A

1004-6879(2011）02-0189-03

2010-10-28）

△ 通讯作者