C-反应蛋白评估非感染性肺纤维化激素敏感性的意义

牛艳慧 王晓静 李宁

肺纤维化是一种慢性进行性肺间质疾病，肺实质逐渐被纤维瘢痕组织代替失去呼吸功能。其病因不明，临床治疗效果欠佳，发病率有逐年增加的趋势。大部分患者一旦被诊断为肺纤维化，其生存期不超过5年［1-3］。目前以糖皮质激素(以下简称激素)及免疫抑制剂或细胞毒类药物治疗为主，在预测患者对激素敏感性时多单用激素或与细胞毒类药物联用［4］。患者对激素的敏感性存在明显差别，激素敏感者临床症状明显缓解，不敏感者症状进一步加重甚至伴有急速的不良反应。本研究通过C-反应蛋白(CRP)水平来评估激素敏感性的可行性，为肺纤维化的临床治疗提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择河北省胸科医院2008年9月至2010年12月呼吸内科住院患者67例，男41例，女26例;年龄39～86岁，平均年龄(67±8)岁。入院时表现为进行性呼吸困难;多数患者双肺下可闻及湿啰音、Velcro啰音及爆裂音;胸部高分辨率CT(HRCT)示双肺纹理增多紊乱，可见胸膜下线状、结节状和磨玻璃状阴影，双肺亦表现为网格状阴影，囊状影和蜂窝肺样改变;肺功能为限制性通气功能障碍;开胸肺活检或支气管肺活检不支持其他疾病的诊断。排除标准:并发感染，包括局部或全身的细菌、真菌等感染;存在组织损伤，包括创伤、手术或心肌梗死等病史;其他与CRP升高相关的疾病，如活动性肺结核、恶性肿瘤、结缔组织病及自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎等。

1.2 方法 患者入院时均检查HRCT、动脉血气分析、血常规、肺功能;采用散射比浊法测定CRP水平，其试剂盒购自上海云大生物工程有限公司，严格按说明书操作，仪器为美国雅培公司ci8200全自动生化分析仪。对所有患者进行糖皮质激素治疗，具体方法:强的松起始剂量1.0 mg·kg-1·d-1，服用4周后减量至0.5 mg·kg-1·d-1，服用8周，同时应用抗生素预防感染。治疗同时，每2周进行一次全面检查，治疗3个月后，分析疗效，评估对激素的敏感性。

1.3 疗效判断 对患者进行糖皮质激素治疗后，经随访或患者门诊复查观察治疗效果，3个月后全面检查HRCT、动脉血气分析、血常规、血沉、肺功能，并综合考虑临床症状判断疗效。疗效评定标准:(1)改善组:临床症状减轻，活动能力增强。HRCT异常影像减少。肺功能明显改善(满足以下两项或两项以上):肺总量(TLC)或肺活量(VC)增加≥10%，或至少增加≥200 m l;肺一氧化碳弥散量(DLCO)增加≥15%或至少增加3 ml·min-1·mm Hg-1;动脉血氧饱和度(SaO2)增加大于4个百分点;心肺运动试验中动脉血氧分压(PaO2)增加≥4 mm Hg(1mm Hg=0.133 kPa)。(2)失败组:临床症状加重，尤其是呼吸困难和咳嗽加重。HRCT异常影像增多。肺功能呈现恶化趋势(满足两项或两项以上):TLC或VC下降大于等于10个百分点，或至少下降≥200 m l;DLCO下降≥15%或至少下降3 ml·min-1·mm Hg-1;SaO2下降≥4%;心肺运动试验中PaO2下降≥4 mm Hg。

1.4 统计学分析应用SPSS 16.0统计软件，计量资料以±s表示，组间比较采用单因素方差分析，两两比较采用q检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 疗效分组情况 67例患者中失访7例，病情明显改善33例，为改善组，平均年龄(65±8)岁;疗效差甚至呈现恶化趋势(包括死亡病例)27例，为失败组，平均年龄(64±8)岁;2组年龄、性别比差异无统计学意义(P＞0.05)。

2.2 肺功能、血气分析 改善组用力肺活量占预计值百分比(FVC%)、DLCO、PaO2均显著高于失败组(P＜0.01)。见表2。

表2 2组肺功能、血气指标比较±s

表2 2组肺功能、血气指标比较±s

注:与改善组比较，*P＜0.01

组别 FVC(%) DLCO(%) PaO2(mm Hg)改善组(n=33)87±5 72±7 72±7失败组(n=27) 63±4* 41±5* 55±4*

2.3 CRP、白细胞(WBC)水平比较 改善组 CRP水平为(12±6)mg/L，失败组CRP水平为(40±14)mg/L，差异有统计学意义(P﹤0.01)。2组WBC水平差异无统计学意义(P＞0.05)。见表3。

表3 2组CRP、WBC水平比较±s

表3 2组CRP、WBC水平比较±s

注:与改善组比较，*P＜0.01

组别 CRP(mg/L) WBC(×109/L)改善组(n=33)12±6 10±4失败组(n=27) 40±14*9±4

3 讨论

肺纤维化是一种慢性进行性肺间质疾病，肺实质逐渐被纤维瘢痕组织代替失去呼吸功能。典型的临床症状表现是不可逆转的呼吸困难、低氧血症，患者最终因呼吸功能衰竭而死亡。肺纤维化属于弥漫性肺间质病，患病因素多而复杂，如环境、职业、物理和化学因素等均能引发肺纤维化，当吸入有害气体、粉尘或化疗亦都能导致肺纤维化疾病。其病理机制不详且预后极差，是国内外中西医均感到棘手的难题［5］。对肺纤维化的治疗，目前尚无统一方案，但由于激素的抗炎作用，糖皮质激素治疗成为治疗肺纤维化的主要手段［4］。糖皮质激素在许多疾病的化学治疗中起有主要作用，尤其在炎症及免疫参与的疾病中作用更加显著［6］，早期认为，炎症是引发肺损伤及肺纤维化的主要因素，糖皮质激素治疗可以减轻炎性反应，纠正炎性反应的失调，达到阻止或减轻肺纤维化的发展［7，8］，对肺纤维化患者实施糖皮质激素治疗有一定的治疗价值。但患者个体对糖皮质激素的敏感性存在差异性，因此对糖皮质激素治疗的疗效反应不尽相同。如果盲目地对患者进行激素治疗，不仅不会达到治疗效果，甚至会使患者产生对激素的不良反应。

CRP是非特异性急性期蛋白，是在细胞因子白介素-6(IL-6)作用下由肝脏所合成。健康人血液中CRP表达呈微量;当组织发生炎症时，CRP水平急剧升高，可增加百倍［9］。因肺纤维化发病的可能机制中包括炎性反应，所以研究肺纤维化患者CRP水平有一定的医学价值。肺纤维化一般通过开胸肺活检或气管镜经支气管肺活检及支气管镜肺泡灌洗液细胞分类来区分肺纤维化类型进而评估激素治疗效果。但其检查过程复杂、痛苦且具有一定的风险性。CRP水平测定简单、准确，用CRP水平来评估激素治疗的效果，即评估患者对激素的敏感性，可以减少患者检查的风险和痛苦。糖皮质激素受体在糖皮质激素发挥药理效应过程中起着关键性的作用，一旦糖皮质激素受体出现异常，都会对激素的效应造成不同程度的影响。疾病状态下，炎性细胞因子如CRP的高表达会导致糖皮质激素受体结合能力降低，引起糖皮质激素抵抗。本研究发现，肺纤维化患者CRP水平低者较CRP水平高者，对激素的敏感性较高，疗效更显著。

综上所述，CRP水平在评估非感染性肺纤维化激素敏感性中具有一定意义，肺纤维化患者CRP水平越高，对激素的敏感性越弱，引起糖皮质激素抵抗，对糖皮质激素治疗反应较差，应采取其他方法对患者加以治疗。CRP水平对反映激素治疗的疗效迅速而敏感，是指导治疗的一个较好的参考指标。研究结果在一定程度上减少了患者进行开胸肺活检和气管镜的风险和费用，节省了医疗资源。

1 周秀梅，刘淑梅，刘雪白，C-反应蛋白在慢性阻塞性肺疾病急性加重期诊疗价值.河北医药，2010，32:584-585.

2 Gharaee-Kermani M，Phan SH.Molecular mechanisms of and possible treatment strategies for idiopathic pulmonary fibrosis.Curr Pharm Des，2005，11:3943-3971.

3 Hunninghake GW.Antioxidant therapy for idiopathic pulmonary fibrosis.N Engl JMed，2005，353:2285-2287.

4 中华医学会呼吸病学分会.特发性肺(间质)纤维化诊断和治疗指南(草案).中华结核和呼吸杂志，2002，25:387-389.

5 田辉，于建华，李永春.特发性肺纤维化预后因素研究进展.中国全科医学，2009，12:73-74.

6 李鑫，杨蕊，臧强，等.糖皮质激素的药理作用机制研究进展.国际药学研究杂志，2009，36:27-30.

7 王明玮.糖皮质激素在炎症调节中的作用.医药导报，2009，28:626-628.

8 王玲玲，刁晓源.糖皮质激素受体基因多态性与慢性阻塞性肺疾病及激素敏感性的相关研究.2008年贵州省医学会呼吸病学分会学术大会暨国家级继续教育项目《睡眠呼吸疾病诊治进展学习班》论文汇编，2008.

9 安芳兰，杨保田，董文教，等.急性期蛋白的研究进展.现代生物医学进展，2009，9:195-198.