生殖道解脲支原体感染与胚胎停育和反复自然流产关联的meta分析

裴丽君 王亚菲 刘向国 陈 华 卜雯婷 王 佳 刘亚芳 郑晓瑛

北京大学人口研究所/WHO生殖健康与人口科学合作中心(100871)

研究显示,在有流产征兆、反复流产史病例中,胚胎停止发育比例占 50%以上[1]。在孕早期发生自然流产的妇女中,最为严重的结局是胚胎停止发育,它所导致的并发症是稽留流产和不全流产。反复自然流产也是妊娠常见的不良结局,发生率约占妊娠妇女的 1%[2]。国内关于妇女生殖道支原体感染与胚胎停育、反复自然流产等各种不良妊娠结局关联的研究中,由于每个独立研究样本量较小,且各研究之间结果差异较大,很难得到一个可靠的结论。因此,将这些研究结果进行整合,综合分析大量已有的同类研究数据,得到一个量化的平均效应值,可增加结论的可信度。本研究应用 meta分析方法,对妇女生殖道解脲支原体(UU)感染与胚胎停育和反复自然流产不良结局进行关联分析,探讨 UU感染对于多种流产结局的影响。

1 资料与方法

1.1 文献检索

计算机和手工检索相结合,联合检索中国期刊网专题全文数据库、中国科技期刊数据库(VIP)和万方电子期刊数据库,并通过检索 MEDLINE追查国内研究者在非中文期刊上发表的同类文献。国内关于UU感染对于胚胎停育和自然流产关联的研究文献始末时间为 1994年 4月 ～2010年 1月。检索关键词分别为“胚胎停育”、“胚胎停止发育”、“反复自然流产”、“流产”和“支原体”。规定文献需严格按照流行病学病例对照研究设计,并提供病例组和对照组的有关数据。

1.2 文献纳入排除标准

1.2.1 纳入标准 选择国内 1994～2010年符合入选标准、符合流行病学病例对照研究设计要求,并提供胚胎停育和反复自然流产临床诊断依据文献;要求纳入文献的研究对象为年龄 18～40岁的育龄妇女,无急性传染性生殖道感染性疾病、无子宫肌瘤及生殖道畸形、无全身免疫性疾病,夫妇染色体核型分析无异常、TORCH检测阴性及抗精子抗体阴性;病例组为 ＜12孕周胚胎停育或反复自然流产妇女,对照组为随机抽取与病例同时期来医院就诊、年龄与病例组年龄范围一致,意外妊娠 ＜12周、准备接受人工流产的妇女,无自然流产或胚胎停育史;研究内容包括病例组和对照组妇女生殖道 UU的检测结果,胚胎停育和自然流产复发次数,各研究中应有完整的原始数据。

1.2.2 排除标准 排除不符合病例对照研究设计、数据描述不清、重复报告的文献。

1.3 统计分析方法

1.3.1 数据整理 对检索到的文献进行质量评价和数据摘录,用 Lichtenstein标准对文献的质量进行评估,评价内容主要包括：病例诊断、对照的选取、病例与对照的可比性和 UU感染检测四个方面。使用自行设计的表格进行文献数据的提取和收集,包括病例组和对照组样本量、UU感染检测阳性数。

1.3.2 UU感染检测方法异质性分析 检索到的全部文献中所使用的检测方法包括两种,即 UU分离培养法和 PCR法,在 meta分析前对这两种检测方法的异质性进行检验,并在 meta分析中控制该异质性的影响。

1.3.3 选择模型 根据文献提供的数据异质性选择模型,计算各研究的 OR值作为效应尺度。利用卡方检验对文献异质性进行检验,若无显著性差异,则采用固定效应模型进行数据合并,否则采用随机效应模型。

1.3.4 统计分析 使用 STATA 10.0统计软件对数据进行分析,用 STATA软件,并结合漏斗图判断是否存在发表偏倚。以 Mantel-Haenszel法计算加权后合并 OR值。用 STATA软件对特征变量进行 meta回归分析。选择合并的比值比(OR)作为效应尺度指标,并计算其 95%CI。

2 结果

2.1 文献检索结果

共检索到 UU感染与胚胎停育和自然流产的病例对照研究文献 24篇。根据研究目的和排除标准,其中 2篇文献由于对照不匹配而被排除,1篇文献属于重复发表。未检索到国内作者在国外期刊上发表的同类文献,最后共纳入 meta分析文献 21篇,总的研究对象为 4 165例,其中纳入胚胎停育meta分析的文献 9篇,包含 1 174例研究对象;纳入反复自然(或习惯)流产 meta分析的文献 12篇,研究对象共 2 991例。通过绘制漏斗图观察,所有散点基本呈对称分布,因而可以判断不存在发表偏倚。见表 1。

表 1 纳入 meta分析的文献

2.2 生殖道 UU感染与各种流产结局关联的 meta分析

分别对检索到的胚胎停育和反复自然流产文献进行合并。合并后,胚胎停育妇女中病例组 UU感染阳性率为 54.6%(328/601),对照组 UU感染阳性率为 27.0%(155/573);反复自然流产妇女病例组 UU感染阳性率为 31.4%(567/1 803),对照组 UU感染阳性率为 14.4%(171/1 188)。用 Mantel-Haenszel法计算胚胎停育文献合并后的 OR值为 3.62(95%CI：2.80～4.67);反复自然流产文献合并后的 OR值为 5.66(95%CI：4.46～7.18)。分析结果表明,妇女生殖道感染 UU与胚胎停育和反复自然流产的发生危险存在统计学关联。

2.3 有生殖道感染史妇女各种流产发生危险与发生次数关联的 meta分析

在检索到的胚胎停育、反复自然流产的文献中,部分文献提供了 UU感染与重复发生胚胎停育及反复自然流产的数据。经分析后可知,在有 UU感染史妇女中,随着胚胎停育和反复自然流产发生次数的增加,再次发生该两种不良结局的危险增加,表明在生殖道感染 UU的情况下,会增加多次发生上述流产结局的可能性,统计分析结果见表 2。

表 2 有感染史妇女的流产结局与再发次数关联强度 meta分析

2.4 meta回归分析结果

本研究中利用 meta回归分析方法探讨各研究文献异质性来源。分别以各研究 OR值为因变量,以各研究结局类型(胚胎停育和反复自然流产)、研究样本量、UU检测方法、对照组 UU感染检出率、文献发表时间、研究样本所在地区为协变量,采用限制性最大似然法进行单因素 meta回归分析。将多个协变量同时纳入 meta回归模型中,各个协变量均不存在统计学差异,表明 meta分析数据具有较好的一致性,对于效应 OR值不产生影响,见表 3。对胚胎停育和反复自然流产文献分别进行 meta回归分析,显示均具有较好的一致性(χ2=1.22,P=0.996;χ2=13.30,P=0.274),两类文献均适用固定效应模型。

表 3 研究文献异质性的 meta回归分析结果

3 讨论

3.1 胚胎停育和反复自然流发生危险与妇女生殖道UU感染的关系

胚胎停育是稽留流产和自然流产之前的初始阶段,也是稽留流产和自然流产的前期表现,反复(习惯性)自然流产是上述情况重复发生。重复发生的次数越多,外源性偶发因素造成的病因作用越不明显,而生殖道感染或遗传因素在病因学上则可能成为主要因素。然而,生殖道支原体感染与自然流产或胚胎停育之间是否存在关联目前争议较大,本研究中虽然所有参与 meta分析的各自独立研究均得到 UU感染与胚胎停育或反复自然流产存在统计学关联的结果,但对于每个单独的小样本临床试验研究而言,即使有统计学差异,其中仍存在因样本量不足导致的检验把握度不能满足统计学检验要求,及对研究中可能发生的系统误差无法估计。那么胚胎停育和反复自然流产与妇女生殖道 UU感染是否存在真实的关联,到目前为止,尚无大样本研究。另外,一直以来临床上难以对胚胎停育或反复自然流产相关危险因素做出准确的判断,其原因是生殖道 UU感染与胚胎停育和反复自然流产的独立研究样本量较小,各个报道的危险度 OR值可信区间差别较大,很难就某个独立研究做出较为可靠的结论。本研究采用 meta分析方法,将同类研究结果进行综合定量,使研究样本量增大,提高了检验假设的功效[24],一些相应较弱的效应也能呈现出来。通过对不同地区临床就诊的胚胎停育或反复自然流产和正常妇女生殖道 UU感染研究结果的meta分析,可以解决某些研究结果不一致的问题。本次 meta分析结果表明,孕早期生殖道感染 UU与胚胎停育和反复自然流产的发生危险存在统计学关联,该结果是综合了多项同类研究结果得出的关联强度 OR值,避免了因小样本而导致的检验把握度不足产生的偏倚,因此,可以根据该结果初步做出孕早期胚胎停育和反复自然流产发生危险与生殖道 UU感染有关的判断。

3.2 临床有效治疗 UU感染对预防不良妊娠结局的再发具有重要作用。

国内外关于流产的报道中,临床确诊为妊娠的妇女中有 10%～18%是由于自然流产而终止妊娠,其中大多数处于胚胎早期。反复自然流产或胚胎停育均为病理现象,其病因非常复杂。目前认为其可能的病因除遗传、内分泌、生殖器官解剖异常、自身免疫性疾病外,尚有生殖系统感染,而妊娠妇女生殖道支原体感染可能是早期流产的重要原因之一。多项研究表明,风疹病毒、巨细胞病毒、UU、人型支原体和弓形体等病原体感染可能引起不孕不育、流产、胎儿发育迟缓、低出生体重、出生缺陷或其他不良妊娠结局[2,25～27]。本研究中对照组生殖道 UU的感染率较高,21项研究中对照组平均感染检出率为41%。国内一项关于 UU血清型 I在兔生殖道中的致病性研究发现,大白兔阴道中接种的 UU血清型 I浓度越高,其宫颈管分泌物中 UU血清型 I的阳性率越高,且持续感染时间越长,致病性及上行感染能力越强[28]。众所周知,支原体是条件致病性微生物,主要寄生于泌尿生殖道黏膜,正常情况下 UU在妇女生殖道内与其他正常菌群保持一种微生态平衡关系,如果 UU超过一定数量,则可能会破坏菌群之间的平衡,导致生殖道炎症,可能会损害生长中的胚胎或干扰胚胎的植入,也可能干扰母体免疫系统保护胚胎的调节机制而导致早期流产或胚胎停育。从本次研究的对照组中具有较高 UU检出率看出,育龄妇女生殖道内 UU感染普遍存在,对于发生胚胎停育或反复自然流产的育龄妇女而言,在综合考虑定性与定量分析 UU同时,还需考虑 UU感染的血清型、浓度、致病条件、感染后的抗体水平、感染时间长短等,对于临床治疗胚胎停育或反复自然流产患者将起到积极有效的作用。

本文检索到的均为中文文献,通过 Medline系统检索未发现国内作者在国外期刊发表的同类文献。在 21项参与分析的病例对照研究中,覆盖了 14个省(包括 22个城市)的育龄妇女,参与分析的样本量较大,结合 meta分析结果,可以认为生殖道 UU感染可能是中国育龄妇女胚胎停育或反复自然流产的重要危险因素之一。

通过本研究可以发现,生殖道 UU感染与多种不良妊娠结局存在关联,并且随着不良妊娠结局发生次数的增加,再次出现不良妊娠结局的可能性也增加。建议要特别注意育龄夫妇孕前健康检查中发现的生殖道感染问题,如发现生殖道感染,应推迟受孕时间,并积极治疗,将生殖道感染的筛查列入早孕期保健工作内容。孕期感染支原体不利于胚胎正常发育,轻则导致胎儿生长迟缓,重则出现先天畸形,甚至出现死胎,所以孕前发现支原体感染应给予积极治疗,对优生优育和提高出生人口素质均有益。

(本文观点仅代表本课题组学术观点)

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