替硝唑乳膏的制备及质量控制

匡长春，欧阳京，王志朝，刘祖雄

(1.中国人民解放军广州军区武汉总医院药剂科，湖北 武汉 430070;2.中国人民解放军总参谋部军训和兵种部第二管理处门诊部药房，北京 100852)

替硝唑是一种硝咪唑类药物，临床上主要用于治疗敏感厌氧菌所致的感染，与甲硝唑相比，具有疗效好、半衰期长、耐受性好等特点[1]。替硝唑具有很强的抗毛囊虫作用，外用可治疗酒渣鼻、痤疮、毛囊虫病、疥疮等[2]。为此，笔者根据临床需要研制了替硝唑乳膏，用于治疗痤疮及毛囊虫引起的皮肤感染，以减少全身给药的不良反应，提高局部治疗效果。临床多年验证，本药总有效率为95.8%，患者易接受。现将其制备方法及质量控制方法介绍如下。

1 仪器与试药

UV－2550型紫外分光光度计(日本岛津);AB204－N型电子分析天平(瑞士梅特勒－托利多仪器有限公司)。替硝唑对照品(中国药品生物制品检定所，批号为100336－200402);替硝唑原料药(浙江苏泊尔制药有限公司，批号为20050118);其他试剂(分析纯)，辅料为药用级。

2 方法与结果

2.1 处方与制备

处方:替硝唑50 g，硬脂酸120 g，羊毛脂20 g，白凡士林230 g，甘油50 g，三乙醇胺20 g，羟苯乙酯溶液(10%)20 mL，蒸馏水加至1 000 g。

制备:取油相成分硬脂酸、羊毛脂、白凡士林，水浴中加热溶化，搅匀，保温70℃;另取水相成分替硝唑、甘油、三乙醇胺、蒸馏水，加热溶解，搅匀，至80℃加入羟苯乙酯溶液(10%)，使温度降至70℃，保温;将油相(70℃)缓缓加入水相(70℃)，边加边朝同一方向搅拌至冷凝，即可。

2.2 一般质量控制

性状:本品为乳白色乳膏。

替硝唑鉴别:取本品2 g(相当于替硝唑0.1 g)，置水浴上蒸干，残渣置试管中，小火加热溶化即产生有刺激性的二氧化硫气体，能使硝酸亚汞试液湿润的滤纸变成黑色。取本品2 g(相当于替硝唑0.1 g)，置水浴上蒸干，残渣加硫酸溶液(3→100)5 mL使溶解，加三硝基苯酚试液10 mL，即产生黄色沉淀。

检查:符合2005年版《中国药典(二部)》附录ⅠF乳膏剂项下各有关规定(附录8)。

2.3 含量测定

2.3.1 测定波长确定

精密称取于105℃下干燥至恒重的替硝唑对照品适量(约10 mg)，置100 mL容量瓶中，用无水乙醇溶解并定容至刻度，精密吸取该对照品溶液1 mL，置50 mL容量瓶中，用无水乙醇稀释至刻度，照分光光度法[2005年版《中国药典(二部)》附录ⅣA]，在200～400 nm波长范围内扫描，结果在(310±1)nm波长处有最大吸收。另按处方比例配制空白对照液，分别在200～400 nm波长范围扫描，结果显示辅料在(310±1)nm波长处无干扰，故选310 nm作为替硝唑的测定波长。

2.3.2 方法学考察

标准曲线绘制:精密称取于105℃下干燥至恒重的替硝唑对照品10 mg，置100 mL容量瓶中，用无水乙醇溶解并定容至刻度，精密吸取该对照品溶液20 mL，置50 mL容量瓶中，用无水乙醇稀释至刻度，摇匀，分别精密量取该溶液 1.0，2.0，3.0，4.0，5.0 mL，置 10 mL容量瓶中，加无水乙醇至刻度，配成系列标准溶液，摇匀。在310 nm波长处分别测定吸收度 A，以质量浓度 C对 A进行线性回归，得回归方程 A=0.036 93C－0.018 09，r=0.999 9(n=5)。结果表明，替硝唑质量浓度在4～20 μg/mL范围内与 A线性关系良好。

精密度试验:制备6个质量浓度约为15 μg/mL的替硝唑溶液，在310 nm波长处分别测定吸收度 A，并求 RSD。结果日内 RSD(n=6)分别为 0.32% ，0.31% ，0.37% ，日间 RSD(n=6)分别为0.33%，0.36%，0.27%，表明精密度良好。

稳定性试验:取质量浓度为15 μg/mL替硝唑溶液，每间隔1 h测1次吸光度。结果的 RSD为0.33%(n=6)，表明至少6 h内溶液吸光度基本无变化。

回收率试验:分别精密称取于105℃下干燥至恒重的替硝唑对照品适量，模拟处方配制低、中、高3个质量浓度的样品溶液，共9份，测定含量并计算回收率。结果见表1。

2.3.3 样品含量测定

精密称取本品适量(约相当于替硝唑50 mg)，加无水乙醇约80 mL(温热)，置水浴上，不断振摇使替硝唑溶解，置冰浴中冷却1 h，放至室温后过滤，滤液置100 mL容量瓶中，用15 mL无水乙醇分次洗涤容器和滤器，滤液并入容量瓶中，加无水乙醇至刻度，摇匀，精密量取5 mL，置250 mL容量瓶中，加入无水乙醇至刻度，摇匀。照分光光度法在310 nm的波长处测定吸收度，代入回归方程计算替硝唑含量。结果批号为20090305，20090415，20090730的样品中替硝唑含量分别为标示量的 99.78%，99.93%，99.95%(n=3)。

表1 替硝唑加样回收试验结果(n=9)

2.4 样品稳定性考察

温度:取上述样品3批各10 g，置有刻度的离心管内，转速3 000 r/min，离心处理0.5 h，乳膏剂无分层现象。另取上述3批样品各10 g，装包装盒内，加盖，置55℃烘箱恒温6 h，置－12℃冰箱内24 h，结果乳膏剂亦无油水分离现象，表明制剂稳定。

留样观察:采用留样观察法，检测外观、含量之后，将3批样品在室温下放置6个月，再同法检测。结果外观、含量均无明显变化，说明本制剂稳定性良好。

3 讨论

紫外分光光度法测定替硝唑乳膏含量，具有操作简单、结果准确可靠等优点。该法适合于医院制剂室和药厂对本品进行质量控制。局部给药避免了肝脏首过作用和胃肠道生理关卡效应，消除了胃肠道不良反应，提高了药物生物利用度。

[1]王少红，温预关，杨水源.替硝唑结肠定位肠溶片人体生物等效性的研究[J].中国现代药物应用，2008，2(6):14.

[2]李明杰，殷卫东，王立雪.替硝唑的临床应用[J].中国当代医药，2004，9(2):82.