合用他汀类药物不良反应的分析

袁文姬

（广东省深圳市龙岗区横岗人民医院，广东深圳 518115）

20世纪80年代，他汀类药物开创了调血脂治疗的新纪元，老年人应用他汀类药物可降低心血管疾病的病死率及事件发生率，特别是动脉粥样硬化、冠心病的防治。他汀类药物的降脂效果好，作用时间快，而且还比较耐受，被很多临床医师所称赞。因此，近几年被广泛应用于临床治疗中。他汀类药物的主要作用是通过抑制羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶，降低胆固醇的合成，同时能够提升肝细胞表面低密度脂蛋白（LDL）受体的表达，加快血液中的LDL胆固醇（LDLC）转移到肝脏并代谢清除，降低血脂。目前市面上的他汀类药物有辛伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、罗苏伐他汀和匹伐他汀等。然而在心血管患者中，大部分患者都是联合用药，药物之间的相互作用增加了他汀类药物引起不良反应（ADR）的可能性。2001年8月，由于受西方国家使用西立伐他汀类药物导致横纹肌溶解症和部分死亡病例的影响，导致全球撤药。因此，他汀类药物的安全性一直很受关注。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2005年1月～2010年1月国内公开报道的合用他汀类药物引起的39例不良反应，分别对所收集的病例中涉及患者年龄、性别、用药情况、原患疾病情况、不良反应的分类和临床表现进行分析。在他汀类药物所致的39例不良反应患者中，男性23例，女性16例；年龄19～90岁，平均53岁，其中老年患者（≥60岁）17例。50岁以上中老年人发生几率较高。

1.2 原患疾病

除6例原患疾病仅为高脂血症外，其他33例还患有其他疾病，如冠心病、心绞痛、心肌梗死、高血压、肾病、糖尿病、精神分裂症、脑梗死等。

1.3 用药情况

用药剂量（每次）分别为：洛伐他汀20～40 mg，辛伐他汀5～40 mg，普伐他汀 10～40 mg，氟伐他汀 20～40 mg，阿托伐他汀10～20 mg。39例在用他汀类药物的同时还服用其他药物。18例每天晚上服药1次，17例每天白天服药1次，4例服药时间不详；而正确的服药时间是：他汀类药物半衰期比较短，应该在晚上服用以抑制夜间胆固醇合成，起到降脂效果，当然，对于半衰期时间较长的阿托伐他汀来说，可以在每天任何时间服药。

1.4 不良反应发生的时间

多发生在服药第9～30天，其中≤24 h 2例，2～10 d 16例，11～30 d 15例。临床观察表明不良反应一般发生在30 d以内，需密切注意。

1.5 临床表现

常见的不良反应主要有，消化系统症状：恶心、胃肠道不适、胀气、腹痛及腹泻等；泌尿系统症状：肾功能异常、尿少或排尿困难、多尿等；神经系统症状：白内障、失眠、认知功能减退、眩晕、视觉模糊、头痛等。有研究表明，他汀类药物不会导致以上神经系统症状的发生。在神经肌肉系统方面，他汀类药物单用引起肌肉毒性的发生率为0.1%～0.2%，发生时间在服用药物几周或2年内，合理的联合用药可以最低限度地降低不良反应。临床表现为：皮肌炎、炎性肌痛、运动诱发肌痛、固定部位疼痛、过早疲劳或固定性乏力、肌炎性偏头痛等，严重导致横纹肌溶解。其中西立伐他汀类药物导致横纹肌溶解死亡的几率明显高于其他他汀类药物，到目前为止，氟伐他汀尚未发现因横纹肌溶解致死的病例报道。

2 结果

39例不良反应中，辛伐他汀29例，阿托伐他汀4例，氟伐他汀3例，洛伐他汀1例，死亡2例均服用辛伐他汀。

3 结论

血脂代谢异常是心血管疾病的主要危险因素之一。近年来，随着多项大规模临床研究证据的积累，使用他汀类药物进行调脂治疗已经成为调脂、防治心脑血管疾病的基本策略。可能因为辛伐他汀在我国上市比较早，应用频率比较高，所以在公开报道的这些不良反应中，辛伐他汀引起的不良反应最多，共有27例，其他他汀类药物报道的较少。

3.1 可能导致发生不良反应的因素

①他汀类药物能够作用于线粒体的某些环节，减少甲羟戊酸盐合成，导致细胞合成辅酶Q10发生障碍，减少能量，致使能量耗尽，导致细胞死亡。②法呢醇和异戊二烯是合成某些蛋白质的必需物质，而他汀类药物抑制法呢醇及异戊二烯合成，导致某些蛋白质合成受阻。③他汀类药物能促使细胞内钙离子浓度增加，使得细胞内钙离子超载而死亡。④他汀类药物的主要作用是导致胆固醇的合成减少，这样增加了细胞膜的通透性及不稳定性。⑤他汀类药物通过细胞色素P450的同工酶3A4所代谢，一些在治疗剂量对比代谢途径有明显抑制的药物，能提高他汀类药物的血药水平，增加肌病的发生率。

3.2 他汀类药物用药剂量要适当

按推荐剂量或小剂量服用，服用一段时间后保证无任何不良反应后，然后根据医嘱适当地增加剂量，医生开方时不仅要达到治疗效果，还要充分考虑风险。

3.3 用药期间定期检查肝功能

服用他汀类药物的患者一般在用药2个月后复查肝功能，密切观察转氨酶的含量，若转氨酶升高到正常范围以上或者是用药前的2倍以上，应立即停药。服药期间要密切关注患者的身体状态，观察有无右上腹不适、黄疸、乏力等症状。当患者有肌痛症状时，要及时检测CPK。当患者出现急性肾衰竭症状时，要立即停止用药，并及时进行救治，并给予辅酶Q10对症治疗。

3.4 联合用药需谨慎

3.4.1 烟酸：有报道称洛伐他汀、氟伐他汀、辛伐他汀与烟酸合用时有患者出现横纹肌溶解，所以合用时要谨慎。

3.4.2 香豆素类抗凝药：他汀类药若与香豆素类抗凝药合用，有可能延长凝血酶原时间，用药时要注意检测凝血酶原时间，调整抗凝血药物的剂量。

3.4.3 贝特类：从降脂角度考虑，他汀类药物与贝特类药物合用能够达到很好的降脂效果，但是两种药合用发生横纹肌溶解的几率为0.12%，西立伐他汀与贝特类药物合用而致横纹肌溶解的发生率比一般他汀类药物高16～80倍。据报道，吉非贝齐与西立伐他汀合用容易导致横纹肌溶解，使患者生命受到威胁，近几年由于服用西立伐他汀引发横纹肌溶解而导致患者死亡的事件时有发生，因此，目前国际上已禁止他汀类药物与贝特类药物合用。

3.4.4 类似于环孢素A、红霉素、左旋甲状腺素、心痛定等药物会抑制CYP3A4的合成，而洛伐他汀、辛伐他汀和阿托伐他汀主要都是经过CYP3A4途径代谢的，从而使得辛伐他汀、洛伐他汀和阿托伐他汀的血药浓度升高。研究表明，合用药物虽然能抑制酶的活性，增强其降脂效果，但是这样也会增加他汀类药物的不良反应。还有很多药与他汀类药物合用，要注意剂量，慎重下药，同时还需要更多的临床经验来验证合用他汀类药物的不良反应。

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