洛伐他汀肿瘤治疗的研究进展

王天莹，姜 瑶，褚 慧，代英辉，王东凯*

（1. 沈阳药科大学 药学院，辽宁 沈阳 110016；2. 沈阳药科大学 中药学院，辽宁 沈阳 110016）

洛伐他汀最早是从中药红曲中发现具有降脂作用的有效成分，存在内脂和酸式两种结构，可经天然提取或发酵得到[1]。洛伐他汀是胆固醇合成过程中HMG-CoA 还原酶的抑制剂，在体内能够有效抑制胆固醇合成，1987 年由美国食品药品管理局批准上市，是临床上治疗高胆固醇血症的首选药物[2]。近来年研究表明，洛伐他汀除降脂作用外，还具有抑制肿瘤细胞增殖、诱导凋亡、抑制细胞侵袭和转移、抑制肿瘤血管生成的作用[3]。更有研究证实洛伐他汀与多种经典抗癌药联合使用后具有显著的协同抑制作用，增强化药抗肿瘤作用[4]，并能够降低相关毒性和不良反应[5-6]。本文作者对洛伐他汀的抗肿瘤作用、作用机制及联合治疗的研究进展进行总结，为进一步实现洛伐他汀的临床应用提供科学依据和理论支持。

1 洛伐他汀用于乳腺癌的治疗

罗远琼等[7]采用8 µmol·L-1的洛伐他汀体外处理MCF-7 细胞，发现洛伐他汀通过抑制乳腺癌异种移植瘤组织中cyclinD 1 和CDK 4 的表达，明显阻滞MCF-7 细胞的生长，同时还发现BRCA1 基因的高表达增强了MCF-7 细胞对于洛伐他汀的敏感性，提高洛伐他汀对MCF-7 乳腺癌细胞增殖的抑制作用。张明[8]通过体外细胞实验，发现洛伐他汀能够下调Bcl-2 蛋白、cdk2蛋白表达，显著抑制MDA-MB-231 人乳腺癌细胞增殖并诱导其凋亡。同时发现≥0.1 µmo1·L-1洛伐他汀与低浓度紫杉醇和表阿霉素联合给药后，对MDA-MB-231 细胞的生长产生协同抑制效应；≥0.2 µmo1·L-1洛伐他汀与表阿霉素、紫杉醇、他莫西芬联合使用，可对MCF-7 细胞产生协同抑制效应。这些研究结果为乳腺癌的治疗提供新思路，丰富了临床乳腺癌综合治疗的方案。

2 洛伐他汀用于卵巢癌的治疗

武巧丽[9]发现洛伐他汀（1.25、2.5、5、10、20、40 µmol·L-1）对SKOV3 细胞增殖具有抑制作用，洛伐他汀可阻滞SKOV3 细胞周期进程于G0/G1 期，并诱导细胞凋亡，该作用呈剂量一效应依赖关系。其作用机制可能是洛伐他汀上调PTEN 和下调Survivin 蛋白表达水平，从而抑制人卵巢癌细胞SKOV3 增殖。研究结果还证实洛伐他汀可增强顺铂对人卵巢癌细胞SKOV3 的增殖抑制作用，并且抑制作用的强弱与给药顺序有关，先给予洛伐他汀再应用顺铂抑制增殖作用明显，为临床卵巢癌及肿瘤治疗的给药顺序提供了新思路。

3 洛伐他汀用于宫颈癌的治疗

在宫颈癌细胞中常表现为小窝蛋白-1 过度表达。陈龙[10]采用 25 µmol·L-1洛伐他汀处理宫颈癌SiHa 细胞，发现洛伐他汀能够通过抑制小窝蛋白-1 的表达，进而抑制下游Akt、ERK1/2 和STAT3信号的激活，最终抑制宫颈癌SiHa 细胞的增值。郭刚[11]发现洛伐他汀和塞来昔布对小窝蛋白-1及表达均具有较强的抑制作用。18 µmol·L-1洛伐他汀与35 µmol·L-1塞来昔布联用后，对小窝蛋白-1的抑制作用明显增强，对下游信号分子的抑制效果也更显著，从而能更有效的抑制宫颈癌细胞增殖，这为宫颈癌的临床治疗提供重要的理论基础。杜克先等[12]发现塞来昔布处理Hela 细胞的IC50值为50 µmol·L-1，洛伐他汀能够增强塞来昔布对Hela 细胞的抑制作用，80 µmol·L-1洛伐他汀与30 µmol·L-1联合使用后，Caveolin-1 表达水平显著上调，从而抑制其控制的下游信号分子p-STAT3和p-Akt 的表达，最终显著抑制Hela 细胞增殖并诱导其凋亡。

4 洛伐他汀用于肺癌的治疗

研究表明，洛伐他汀对多种肺癌具有良好的抑制作用。Hawk MA 等[13]将雄性小鼠随机分成8 组，每组15 只，1～4 组小鼠腹腔给0.9%生理盐水，一周后在食物中给与0、40、160 或400 µmol·L-1的洛伐他汀，5～8 组小鼠腹腔给10 µmol·L-1NNK。研究结果表明，洛伐他汀在早期阶段可抑制NNK 诱导的肺肿瘤形成，从而抑制NCI-H125、NCI-H292、NCI-H441、NCI-H460 和NCI-H661肺癌细胞的体外生长。Zhang 等[14]用不同浓度的洛伐他汀（0、2.5 、5 、10 和20 µmol·L-1）处理NSCLC，发现经洛伐他汀治疗后，p-JNK 表达上调，p-JNK 的高度表达导致MCM2 水平的下降，进而抑制非小细胞肺癌（NSCLC）中MCM2 引起的细胞增殖，使细胞周期阻滞于G1/S 期，诱导细胞凋亡。此外，吉泽等[15]采用不同给药组处理非小细胞肺癌，实验结果发现空白对照组耐吉非替尼的PC9 细胞凋亡率为2.5%，吉非替尼组和洛伐他汀组细胞凋亡率分别为5.5%和9.4%，两药联合组凋亡率却能够达到65.5%。结果表明洛伐他汀能够通过阻断 PI3K/AKT 信号通路来增强非小细胞肺癌对吉非替尼的敏感性，并通过阻断整合素β1-p-Akt-Survivin 信号通路，减弱吉非替尼的耐药性。刘月娥[16]发现，0、2、5、10、20 µmol·L-1洛伐他汀作用于A549 细胞48 h 后，随着药物浓度的增大，细胞凋亡率逐渐增高，最大凋亡率可达到34.02%。结果表明洛伐他汀能明显抑制人肺癌A549 细胞增值，诱导其凋亡，且该抑制作用呈时间-浓度依赖关系。作用机制为洛伐他汀上调PTEN 和p27mRNA 转录、蛋白的表达，从而抑制肺癌A549 细胞增殖、阻滞A549 细胞于Go/Gl 期并诱导细胞凋亡。此外还发现，洛伐他汀与顺铂联用后，可产生协同效应，强化顺铂诱导A549 细胞凋亡的作用，这可能是因为洛伐他汀增强了A549 细胞对化疗药的敏感性。

5 洛伐他汀用于肝癌的治疗

洛伐他汀对多种肝癌细胞具有抑制增殖和诱导凋亡的作用，吴宝安[17]利用cDNA 基因芯片分析洛伐他汀处理HepG2 细胞前后的基因变化，探索洛伐他汀的抗肿瘤机制。研究结果表明，经20 µmol·L-1洛伐他汀处理后的HepG2 细胞中，表达上调的基因有30 个，下调的有11 个。其中洛伐他汀通过抑制甲羟戊酸（MVA）通路的戊烯化，导致与RhoA 和Ras 异戊烯基化有关的香叶基香叶基焦磷酸(GGPP)和法呢基焦磷酸(FPP)水平下调，从而抑制肿瘤生长增殖，同时还发现RhoA蛋白对肿瘤发展的影响比Ras 蛋白大。洛伐他汀通过高表达TIMP3，抑制基质金属酶（MMPs）的活性，对肿瘤细胞血管生成、细胞的侵袭和转移也有一定抑制作用。刘振军[18]采用阴性对照组、洛伐他汀组（10、20、40、80、160 和320 mg·L-1）、5-Fu 组（5、10、15 和20 mg·L-1）、联合用药组（洛伐他汀80 mg·L-1+ 5-Fu 10 mg·L-1、洛伐他汀1 60 mg·L-1+ 5-Fu l0 mg·L-1）处理HepG2肿瘤细胞。当洛伐他汀浓度达20 mg·L-1及以上、5-Fu 浓度达5 mg·L-1及以上时可抑制细胞增殖，与对照组相比差异有统计学意义（P＜0.05），且联合用药抑制率与相应浓度的单药相比差异有统计学意义（P＜0.05）；流式细胞实验结果表明，洛伐他汀80 mg·L-1组、洛伐他汀160 mg·L-1组、5-Fu 10 mg·L-1组、5-Fu 10 mg·L-1+洛伐他汀80 mg·L-1组、5-Fu 10 mg·L-1+ 洛伐他汀160 mg·L-1组，细胞凋亡率分别为（15.23 ± 0.79）%、（27.53 ± 0.57）%、（35.52 ± 0.96）%、（47.52 ± 2.16）%和（67.3 1 ± 3.21）%，与阴性对照组（7.83 ± 0.79）%比较差异均有统计学意义（P＜0.05）。因此结果表明，洛伐他汀与5-Fu 联用后，对HepG2 肿瘤细胞抑制率明显高于单药的治疗效果，其作用机制可能是洛伐他汀增强了5-Fu 对肿瘤细胞中NF-κB 蛋白和Bcl-2 蛋白表达的抑制作用。

6 洛伐他汀用于黑色素瘤的治疗

李颖等[19]建立B16 细胞C57 小鼠皮下移植瘤模型，随机分为5 组，即空白对照组（8 只）：给予等渗盐水灌胃l 日；Lov l 组（12 只）：给予Lov 4 mg·kg-1·d-1灌胃；Lov 2 组（12 只）：给予Lov 16 mg·kg-1·d-1灌胃；顺铂组（12 只）：给予顺铂10 mg·kg-1于第14、21 天腹腔注射；联合组（12 只）：给予Lov1 6 mg·kg-1·d-1+顺铂10 mg·kg-1（第14、21 天给药）。每隔一天测量各小鼠肿瘤的最长径和最短径，计算肿瘤体积。结果表明各处理组小鼠肿瘤体积明显小于空白组，差异具有统计学意义（P＜0.05）。并运用免疫组化手段研究了洛伐他汀对小鼠恶性黑色素瘤B16的作用及其作用机制。发现洛伐他汀通过调节Fas 和Survivin 表达抑制了黑色素瘤B16 的生长。祝贺等[20]通过体外细胞毒及相关实验发现，每天给予大剂量的洛伐他汀45 mg·kg-1，血药质量浓度峰值可达到3.9 mg·L-1，此时洛伐他汀与米法斯丁联合使用能够增强对HT144、M14 和SK-MEL-28 黑色素瘤的抑瘤效果。

7 洛伐他汀对其他癌症的治疗

洛伐他汀还对多种癌症具有明显的治疗作用，刘磊等[21]分别采用的浓度为0、2 和4 µmol L-1的洛伐他汀和浓度为10 µmol·L-1、25 µmol·L-1的KRN633 以及两者联合应用（2 µmol·L-1洛伐他汀 + 10 µmol·L-1KRN633）处理生长期的QBC939 细胞。结果发现洛伐他汀可显著抑制胆管癌细胞增殖、迁移并有效诱导其凋亡，其抑制作用具有剂量-时间依赖性。血管内皮生长因子（VEGF）是在肿瘤血管的生长、细胞转移和侵袭过程中起重要作用。研究表明VEGF 在肿瘤部位高度表达，洛伐他汀经证明能够有效降低VEGF 的表达水平，从而抑制肿瘤血管生成。研究发现洛伐他汀与血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂KRN633 具有协同效应，二者联用后，细胞凋亡率明显增加，抑瘤作用与单药相比明显增强。杨琳等[22]采用空白对照组、DMSO 对照组和2 µmol·L-1或10 µmol·L-1洛伐他汀组，分别处理前列腺癌PC3 细胞24、48、72 h。结果表明洛伐他汀对前列腺癌PC3 细胞具有抑制增殖和诱导凋亡的作用，实验中2 µmol·L-1洛伐他汀处理PC3 细胞48 h 后，casepase7 和casepase3 经过诱导活化，同时PARP 蛋白裂解，促使肿瘤细胞凋亡。杨晓领[23]发现洛伐他汀（5、10、20 和40 µmol·L-1）对结肠癌HCT-116 细胞增殖具有抑制作用，这可能与洛伐他汀能够抑制Bal-2 蛋白、MMP9 表达，上调bax 蛋白表达有关。

8 展望

洛伐他汀的抗肿瘤作用已经被广泛研究，研究表明洛伐他汀对乳腺癌、肝癌、卵巢癌、宫颈癌、结肠癌等多种肿瘤细胞具有抑制作用，且大多呈现剂量-时间依赖性。同时还有大量研究证实洛伐他汀与阿霉素、紫杉醇、顺铂联用后，能够产生协同抑制作用，显著提高抗肿瘤作用。但目前的研究仍处于体外实验，实现洛伐他汀抗肿瘤的临床应用还需进一步的体内实验佐证。总体来说，洛伐他汀的肿瘤抑制作用十分显著，对于癌症治疗和新药开发具有指导意义。