日本机构伦理委员会关于研究规程的审议要点

毛敬洁，沈永新，池田博昭，龟田美保，粟屋智一，川上由育

(1 福建中医药大学中西医结合研究院，福建 福州 350108;2 广岛大学病院临床研究部，日本 广岛)

笔者整理了日本的临床研究和伦理委员会的工作经验，旨在让我国广大临床工作者更多地了解国外临床研究及其审议步骤，借他山之石，使祖国医药临床试验的设计和审查与国际接轨，有效地提高伦理审议的工作效率。

1 伦理委员会的职能

根据GCP的要求，伦理委员会是由医学专业人员、法律专家及非医务人员组成的独立组织，其职责为核查临床试验方案及附件是否合乎道德，并为之提供公众保证，确保受试者的安全、健康和权益受到保护。该委员会的组成和一切活动不应受临床试验组织和实施者的干扰或影响。

伦理委员会不仅保护受试者的福祉和安全，也为研究的科学性作担保。因此，要从伦理性和科学性的角度来对研究目的、方法和实施的可能性进行调查审议，来判断研究实施的妥当性。缺乏科学根据的研究，为受试者和社会带来负担，也失去了伦理性。伦理委员会要有对临床的伦理性和科学性这两方面进行审查的能力。

1.1 委员长的职能

委员长从委员中选出，保持独立性和公平性，审议时不偏重一部分委员的意见，引导自由的提问发言和意见交换的进行，注意时间的分配，为必要的议案审议留出充足的时间，将多数的建议作为委员会全体的意见进行归总，虽然没有规定具体的裁决方法，但是应尽可能做到把全会一致的审查意见进行归总，而且还需要有理解研究规程的指标、判断是否有迅速审查的必要性的能力。

1.2 专门委员的职能

专门委员为临床、医药及其他医学的专业人员，从临床试验的科学角度、受试者的安全性、医疗机关实施的可能性等方面提出意见。特别要求的项目有:①试验的设计;②研究的背景、目的;③受试者的选定(纳入标准和排除标准的合理性);④研究负责人的要件;⑤医疗机关的实施体制等。

1.3 非专门委员的职能

非专门委员为法律学或社会学等学科的专业人员，他们站在受试者的角度，对临床研究的伦理方面和知情同意书的易读性等提出意见。对非专门委员的要求有:①知情同意书;②对受试者的补偿措施;③减轻费用负担等。

1.4 外部委员的职能

外部委员为与实施医疗机关和伦理委员会所有单位没有利害冲突的人员，他们处于第三者的立场，对临床研究的实施给医疗机构带来的利益和给受试者带来的负担等问题提出意见。

1.5 委员会事务局的职能

委员会事务局遵照相关法规和指针，制定标准书，指定委员，准备资料和保存记录等。［1］

2 审议研究规程时的注意点

伦理委员会最重要的作用，不是对试验方案局部的修正，而是对试验方案的科学性、伦理性进行审查，判断试验可否进行。［2］伦理审查时，需要对以下内容进行充分研讨。

2.1 研究的背景和目的

站在伦理委员会和研究机关审查者的角度，以研究的基础部分为背景，判断临床试验是否有研究的价值，情报的来源、背景要有当前研究领域的综述，同时要充分的记述有关研究立案的根据和研究的结果将为医学界带来的影响。这些是审议研究规程中最重要的部分，［3－5］多数研究者还没有做到对背景的翔实记载。［6］需要有对作为试验的基本组成部分的“受试者·治疗·评价”的记载，由什么样的理论依据出发，怎样对试验进行设计，试验结束时将期待什么样的成果，对患有研究对象的疾病的患者期待什么样的贡献等。

审查试验是否有以下项目:①国内外研究现状、主要存在的问题，对有关疾病的介绍、特征、病因、当前常规治疗方法存在的问题，新治疗方法的简介;②试验计划的由来，已经取得的成果，如果是干预措施的研究，还需提供安全性和有效性的数据;③试验目的的记述;④试验开发的全体计划、研究的重要性和意义;⑤主要参考文献等。

2.2 患者的选择(按照具体的定量和客观的标准，明确的定义纳入标准和排除标准)

当受试者由于经济和医学等原因而处于不利地位时，应对受试者自由意愿的确保须有充分的研讨。［7］对象是健康志愿者时，健康志愿者的必要性和对象的详细要求要记录，要记载征集的方法，并且要附有征集内容。

在获得知情同意时，医生应特别注意受试者与其是否有从属关系或是否被迫同意。在这种情况下，获得知情同意应当由适当的有资格的且完全独立于这种关系之外的人来进行。［8］

2.2.1 纳入标准。

年龄，性别，疾病名，特定的病情、病期等，都要有具体的记载。通常要选择列举符合全部标准的受试者。

2.2.2 排除标准。

虽然与前面的纳入标准相吻合，也有伦理上的合理性，但对有效性、安全性的评价可能带来较大影响的患者也要排除。通常符合其中任一排除标准的病例要被排除。

2.2.3 选择排除标准的注意点。

①研究对象集团的选择是否适合研究目的的达成;②采用学会的评价指标时，要添附其表格;③记载内容要具体，尽可能用数值来记载对象的标准，使无论哪个研究单位或哪个研究者都可以选出质量均一的病患(如贫血的受试者血红蛋白为10mg/dL以下);④排除标准里要有使用药品的禁忌等内容;⑤未成年人、意识障碍者、精神疾病者等，自主判断困难时，要特别注意，要确认知情同意书和知情同意取得的方法的妥当性;⑥选择排除标准的定义时有没有二重定义;⑦为了试验目的的达成，能否选择合适的对象集团。［9］

3 方法

3.1 试验设计:采用的设计能否达成试验目的

研究设计的注意点:一个研究解决不了所有的疑问，对不同的疑问解答时需要最优化的研究设计。观察性试验与临床试验比较，观察性试验所得到的信息较多，如果目的是验证治疗方法时，临床试验相对来讲容易达到目标。

在使用安慰剂时需要限定一定的使用条件，如果对比组是安慰剂和非治疗患者时，其必要性的阐述不可缺少。一种新干预措施的益处、危险、负担、有效性等，必须与当前被证明最佳干预措施进行对照试验，除非在下列情况下:①当不存在当前经过证明的干预措施时，研究中使用安慰剂或无治疗处理是可以接受的;②在有紧迫性和科学上得当方法方面的理由，有必要使用安慰剂，以便确定一种干预措施的有效性或安全性，而且使用安慰剂或无治疗处理的患者不会受到任何严重或不可逆转的伤害的风险。对这种选择必须极其谨慎以避免滥用。［1］

随机双盲比较试验同样也不是什么条件都适用的，需要根据要研究对象疾病的特征、研究目的、实施可能性等条件来选择合适的试验设计。

3.2 干预的方法

是否做到翔实记载，是否不论是谁都可以同样进行试验;手术和医疗器械操作的场合，是否努力做到标准的统一化(试验前的研修和预演等);有没有具体记载治疗期间和治疗前后的禁止并用药品、限制并用药品等。如有必要，要具体地记载治疗的中止中断标准。

3.3 中止中断标准

3.3.1 受试者的中断(与纳入和排除标准不同的地方定义)。

知情同意的撤回;达到了预定的疗效;不良事件的发生达到一定水准时;难以按照试验时间表进行等。

3.3.2 研究全体的中断。

与所定的有效性或安全性的标准相抵触;出现了新的治疗方法，继续试验意义已不存在;效果安全性评价委员会发出了中止的劝告。

3.4 检查的项目

检查的项目记录是否具体，有没有做到与终点疗效指标的一贯性;给受试者带来负担的检查有多少，并且与通常的治疗相比，参加试验的患者增加了多少负担。

3.5 登录和分组

临床试验需要遵循对照、随机、重复的原则。即要采用随机分组的方法进行有对照的试验。分组时，方法的概要有记载:①分组的负责人;②分组的方法;③试验药品的使用方法等。

4 终点疗效指标

ICH的指标里，作为评价对象的终点疗效指标被定义为主要变量。［10］主要变量应当与试验的主要目的直接相关，能做到客观的评价，能够得到临床上最有力证据的变量，且与有效性、安全性的评价相关，必须事先决定好具体的方法。主要变量原则上只设1个。

在对受试者的设定上，所使用的变量通常是主要变量。在研究规程里要明确记载主要变量被选定的理由。如果在分组决定后，对主要变量进行修改重新定义基本上是不允许的行为。［10］

5 受试者的设定

要有对受试者的设定根据的记载。受试者的设定主要从3个方面来考虑:科学性、伦理性和经济性。

科学性:是不是能通过合理设定的研究目的得出有意义的结论(要由统计的方法来算出受试者的人数);伦理性:风险和不利给受试者带来的影响最小化，试验通过受试者的参加是否有科学性意义的结果;经济性:与试验相关的人数、经费，试验期间其他资源的利用要做到最小化。

6 不良事件和副作用

不良事件是指试验期间，发生的各种试验参加者不希望发生的事件(不以研究者的主观意愿决定)。

副作用是指不良事件中的，无法否定和干预(药、器具、治疗方法等)的因果关系的事件(受研究者主观的影响)。

因果关系的判断，不仅需要现场的医生，也需要独立的能客观判断的视点:①需要在研究的透明性、信赖性的确保方面下工夫;②独立的委员(会)的评价等(严重的不良事件发生时);③发生严重的不良事件时;④需要报告给独立效果安全性委员会(如果有设置);⑤要通知其他参加机关的研究者;⑥需要报告给各机关的负责人和伦理委员会;⑦各机关的负责人有向其他机关和厚生劳动大臣报告的义务等(如果是不严重的不良事件);⑧准备好报告文件，作好记录;⑨定期的汇总评价，研究组织内共享，向机关的负责人和伦理委员会报告。

评价不良事件的意义:研究进行时，对风险和利益进行比较;得出高风险的结论时，可以变更和中止研究。

7 资料和数据的管理

临床试验的质量管理主要是通过监察和稽查工作来实现。包括:有无受试者个人资料的保护措施，可以接触受试者个人资料(包括医疗记录、生物学标本)人员的规定;临床检查资料的链接可能匿名化和链接不可能匿名化的选择方法及理由，以及保证有关受试者个人资料的保密和安全措施。

8 受试者的知情同意

是否做到了如实全面地阐述参加临床试验将给受试者带来的利益危害，医疗人员应该认识到与患者间情报量的差距，为受试者提供适当的信息。［11］还应注意获得知情同意的方法，受试者能否通过正确的理解和判断，自主地决定参加临床试验。特别是当研究对象是未成年人、弱智、精神病、急救中等知情同意获得困难的对象时，获得知情同意的方法是否恰当。对受试者来讲，相对于知情同意的内容，更重要的是知情同意的过程中医疗人员与受试者及其亲属的关系和态度。［12］

9 利益冲突

利益冲突的问题:是否已向临床研究利益冲突委员会或其他所指定的利益冲突管理部门提交了资料。伦理委员会委员与所审议的临床试验有利益冲突时，该委员应回避，不参加该研究的审议。

10 注册

所有的临床试验在征用第一个研究对象前，必须在公众可及的数据库注册。［11］如因知识产权等问题对研究带来不便时，经过伦理委员会审议及研究机关负责人的许可，也可以免除公开。［8］

［1］厚生労働省医政局.治験·臨床研究倫理審査委員研修講義資料［G］.東京:厚生労働省医政局，2009.

［2］厚生労働省医政局.治験·臨床研究倫理審査委員研修講義資料［G］.東京:厚生労働省医政局，2010.

［3］Emanuel EJ，Wendler D，Gray C.What makes clinical research ethical［J］.JAMA，2000，283(20):2701－2711.

［4］Pocock SJ.Clinical trial:A Practical Approach［M］.UK:John Wiley ＆ Sons Ltd.，1983.

［5］Levine RJ.Ethics and Regulation of Clinical Research(2nd ed)［M］.New Haven:YaleUniversity Press，1988.

［6］鈴木美香，佐藤恵子.研究倫理審査委員会の現状と改善策の提案［J］.臨床薬理(Jpn J Clin Pharmacol T-her)，2010，41(3):113 －124.

［7］厚生労働省.臨床研究に関する倫理指針［EB/OL］.http://www.mhlw.go.jp/general/seido/kousei/i－ kenkyu/rinsyo/dl/shishin.pdf，2011 －03 －08.

［8］The World Medical Association.WMA Declaration of Helsinki［EB/OL］.http://www.wma.net/en/30public ations/10policies/b3/index.html，2011 －03 －08.

［9］広島大学病院臨床研究部.臨床研究実施計画書［EB/OL］.http://home.hiroshima － u.ac.jp/hugcp/doctor/content/manual/Protocol.doc，2011 －03 －08.

［10］厚生労働省.ICH E9臨床試験のための統計的原則［EB/OL］.http://www.pmda.go.jp/ich/e/e9_98_11_30.pdf，2011 －03 －08.

［11］勝山貴美子.医療における情報化と個人情報の保護:現状·意義·課題［J］.医学哲学医学倫理，2005，(23):23 －33.

［12］福島智子.患者本人に対する告知の理論と実験［J］.医学哲学医学倫理，2003，(21):13 －30.