肝癌热消融治疗引起免疫增强机制的研究进展*

姜春林, 匡 铭

(中山大学附属第一医院肝胆外科，超声介入科， 广东 广州 510080)

肝癌热消融治疗引起免疫增强机制的研究进展*

姜春林, 匡 铭△

(中山大学附属第一医院肝胆外科，超声介入科， 广东 广州 510080)

肝肿瘤； 热消融； 免疫力

肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)发病率居世界最常见癌症第5位、最常见癌症死亡原因第3位[1]。目前根治性治疗方法包括手术切除、肝移植和局部消融(热消融、无水乙醇消融等)。治疗HCC最有效的方法是外科手术切除或肝移植。然而只有20％-30％的患者能够获得切除的机会[2,3],供体肝的短缺又限制了肝移植的应用，事实上绝大部分的病人需要接受非手术治疗。1971年，Goldenberg等[4]对人结肠癌小鼠皮下种植模型进行局部热消融，发现肿瘤被破坏后远处的转移灶缩小甚至消失，热消融这种除了直接杀瘤效果之外伴发的 “异位效应”启发人们关注到热消融治疗和宿主免疫反应之间的关系。热消融治疗以射频消融(radiofrequency ablation,RFA)和微波消融(microwave ablation,MWA)应用最为广泛。近期有报道称热消融在治疗原发性和转移性肝癌中能引发有效的抗肿瘤免疫效应[5,6]。热消融的这种既能杀伤肿瘤，同时又引起机体抗肿瘤免疫功能增强的具体机制不明，潜在机制可分为肿瘤相关和机体相关机制。

1 肿瘤相关机制

1.1肿瘤细胞变性坏死后的分解产物具有抗原性,同时，热效应改变了肿瘤细胞抗原决定簇的空间结构[7]，从而改变其抗原性，激发机体特异性免疫应答。此外，经灭活的肿瘤留于体内，形成肿瘤细胞“疫苗”，能诱导特异性细胞毒性T细胞 (cytotoxic T-lymphocytes,CTL)的产生，增强细胞免疫功能[8]。

RFA产生的高温能使肝肿瘤组织发生凝固性坏死,大量坏死组织作为抗原能够产生持续性局部炎症反应,活化抗原递呈细胞(antigen-presenting cells,APCs),诱导肿瘤特异性T淋巴细胞反应,改善机体抗肿瘤免疫耐受状态[9]。谭进富等[10]发现，在一定消融温度条件下,微波消融能促进荷肝癌小鼠机体产生肿瘤细胞特异性免疫反应。我们的类似研究结果[11]显示MWA治疗后的小鼠能够对抗Hepa1-6细胞的再接种冲击，与对照组小鼠全部生长肿瘤相比，17％的MWA组小鼠获得保护，肿瘤生长受到显著抑制，小鼠的生存时间显著延长，细胞杀伤实验显示，MWA组无瘤小鼠的脾细胞CTL杀伤活性显著增强。MWA原位瘤苗(MWA后瘤内注射免疫活性细胞因子GM-CSF和IL-2缓释微球)保护免疫小鼠的效能比单用MWA灭活肝癌组织者高50％，与作为阳性对照的甲醛固定肿瘤瘤苗相近。因此，原位MWA能为诱导特异性抗肿瘤免疫提供有效抗原，免疫活性细胞因子的使用可加强该作用。Johnson等[12]的研究取得了类似的结果，他们在研究中使用RFA联合白细胞介素-2(interleukin-2,IL-2)注射治疗小鼠结肠癌后发现，联合治疗能够显著抑制肿瘤的生长，50％的小鼠肿瘤完全消除。除了对局部肿瘤有效果外，联合治疗还能够对远处肿瘤产生杀伤效应，且这种反应具有免疫记忆。

1.2热消融治疗使肿瘤组织发生凝固性坏死，降低了肿瘤细胞分泌的免疫抑制因子水平，解除或减轻了肿瘤组织的免疫抑制作用,改善了机体免疫微环境抑制。

肿瘤细胞分泌的可溶性IL-2受体(sIL-2R)能中和活化T淋巴细胞分泌的IL-2，作用类似封闭因子，能使肝癌患者的IL-2水平降低。微波和射频消融治疗后患者的sIL-2R下降，与治疗前相比显著降低[13,14]。

细胞膜表面肿瘤坏死因子受体(tumor necrosis factor receptor,TNFR)在蛋白水解酶作用下快速裂解脱落形成的胞外活性片段sTNFR可以通过与膜TNFR竞争结合而抑制TNF活性。细胞间黏附分子-1(intercellular adhesion molecular-1,ICAM-1)是淋巴细胞功能相关抗原-1(lymphocyte function-associated antigen,LFA-1)和巨噬细胞表面抗原-1(macrophage surface antigen-1,Mac-1)的配体，可以介导细胞的迁移和激活，sTNFR的产生直接导致肿瘤细胞膜TNFR数目减少，并抑制TNF的多种抗肿瘤活性，而ICAM-1则抑制了淋巴细胞的黏附与浸润。患者体内高水平sTNFR和ICAM-1除由机体免疫细胞受肿瘤抗原刺激产生外，有部分为肿瘤细胞本身所释放，这可能是肿瘤细胞逃避机体免疫的机制之一。庞志刚等[15]对42例HCC病人实施RFA治疗，其研究中发现RFA后HCC患者血浆sTNFR-1和ICAM-1较治疗前显著降低，表明RFA在一定程度上改善了HCC患者的免疫功能状态和抗肿瘤能力。

转化生长因子β1(transforming growth factor-β1,TGF-β1)也是肿瘤细胞分泌的免疫抑制因子之一，能抑制多种抗肿瘤免疫效应。Terabe等[16]通过联合应用CD8+T细胞介导的肿瘤疫苗和TGF-β单克隆抗体治疗小鼠肺癌模型发现，单独应用TGF-β单克隆抗体清除TGF-β并不能产生抗肿瘤效应，但是联合应用CD8+T细胞介导的肿瘤疫苗时却能显著增强该疫苗的作用，提示TGF-β阻断可能在提高肿瘤疫苗的效用方面是有帮助的。王月香等[17]的研究表明，WMA治疗可以使患者外周血中的TGF-β1短期升高，但1周后，已明显低于治疗前的水平。影像学检查在腹腔内发现了新生病灶的患者，WMA治疗前、后血清中TGF-β1无明显变化。作者认为肝癌微波凝固治疗前后血清TGF-β1的检测对于术前肝癌诊断及术后肿瘤复发转移有一定的诊断价值。

甲胎蛋白(alpha-fetoprotein,AFP)是肝癌细胞分泌的特征性蛋白标志，也具有免疫抑制作用，它能抑制树突状细胞(dendritic cells,DCs)的分化和成熟，并能诱导其凋亡。肝癌周围组织的AFP水平明显增高，浸润的DCs接触到高浓度的AFP导致DCs分泌的IL-2和肿瘤坏死因子α(TNF-α)明显减少，表达的协同刺激分子水平降低，DCs免疫功能降低，而DCs是功能最强的抗原呈递细胞，在抗原加工、呈递、细胞因子分泌和免疫细胞激活等过程中起重要作用[18]。热消融后的肿瘤细胞分泌AFP减少或丧失，因而对DCs的免疫抑制功能相应消退。

2 机体相关机制

2.1机体在应激条件(热刺激)下合成的热休克蛋白(heat shock protein,HSP)激活机体抗肿瘤免疫功能 HSP70的表达可影响APCs将肿瘤抗原提呈给CD4+T细胞[19,20]，Wells等[21]认为HSP70可能通过增加MHC-I类分子的表达从而促进肿瘤表面多肽的提呈。Dressel等[22]发现肿瘤细胞HSP70表达增加还可以促进T细胞对其的识别。热消融能够引起体内HSP70合成增加从而增加肿瘤细胞的免疫原性，同时热消融可以诱导细胞表面表达更多的HSP并且使其释放增加[23-25]。Chen等[26]证实了肿瘤细胞在热消融时释放的HSP70对抗肿瘤免疫的产生起着重要作用。作者认为热消融可以诱导肿瘤细胞释放HSP70。HSP70一方面以自分泌方式促进肿瘤细胞产生细胞因子，另一方面以旁分泌方式激活细胞因子所吸引的DCs，DCs被激活后迁移到脾脏或淋巴结时可以捕获与HSP70伴随的肿瘤抗原并将其提呈给初始T细胞。该研究进一步证实HSP70是通过TLR4信号途径活化DCs，这一结果证实了热消融治疗时HSP70的释放对抗肿瘤免疫的产生起着重要作用。Schueller等[27]通过对12只裸鼠接种人HCC细胞(SK-HEP-1)建立肝癌模型，对21个肿瘤进行RFA治疗，监测RFA治疗前后裸鼠体内HSP70和HSP90的水平发现，RFA治疗前后体内HSP70和HSP90明显升高(治疗前HSP70和HSP90表达率分别是0％和0-30％，治疗后最大表达率分别为60％和100％),提示RFA能够促进HSP70和HSP90的表达。在其临床试验中G.Schueller等[28]对HCC病人RFA治疗前后病理标本进行免疫组化，观察消融前后肿瘤组织的HSP70与HSP90的表达，发现消融前后，胞质和肿瘤细胞表面HSP70增加了8倍，HSP90增加了1.2倍，而在细胞核中，消融前HSP90的表达率为10％，消融后降为0％。由此表明HCC病人经过RFA治疗后能够增加HSP70与HSP90的表达。HSP不仅能够作为分子伴侣在细胞修复方面起重要的作用，同时，它们在免疫系统中也行使重要的功能。例如HSP能够通过模式识别受体(PPRs)与DC结合并且通过CD91[29,30]、清道夫受体A[31]、CD40[32]、凝集素样氧合低密度脂蛋白受体1[33]以及TLR2/4[34]等受体经由受体介导的细胞内吞作用而内化。

HSP对机体免疫功能的作用包括特异性免疫与非特异性免疫两方面。

在特异性免疫中，HSP能与细胞内各种抗原多肽以非共价结合形成HSP-多肽复合物，溢出细胞外后比游离抗原能更快速而高效地被抗原提呈细胞内吞并呈递到MHC-I分子上，在此过程中，HSP起到稳定抗原肽段、辅助分子装配和转运的重要作用[35]。HSP还具有独立的肿瘤特异性细胞毒性T细胞抗原决定簇，并能直接提呈肿瘤抗原，该作用不受MHC-1分子限制。另外，HSP还能直接激活γδ T细胞发挥抗肿瘤免疫。HSP是激活抗肿瘤免疫反应的重要佐剂[36]，细胞膜HSP72表达增加能增加肿瘤细胞的免疫原性，在体外能显著诱导γδT细胞增殖并提高其杀伤活力。HSPs通过DCs细胞膜上的共同受体将所携带的肿瘤特异抗原肽传递到细胞内部，然后再呈递到细胞表面，从而激活肿瘤杀伤细胞的免疫反应，也增加了抗原特异性的记忆性CD4+T细胞的增殖[29,37]。

在非特异性免疫中，HSP能直接激活抗原提呈细胞分泌多种细胞因子，还可以刺激巨噬细胞分泌IL-1β、IL-12、TNF-α和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(granulocyte macrophage colony-stimulating factor,GM-CSF)。HSP能直接激活CD4+T细胞，使其分泌ThI类细胞因子，HSP还能激活自然杀伤细胞。另外，HSP本身也具有细胞因子作用。单核细胞亚致死温度刺激后8-16 h，HSP70释放到细胞外，能作为一种细胞因子刺激免疫活性细胞上调IL-1β、IL-6和TNF-α表达，证明HSP70有分子伴侣和细胞因子的双重作用。然而也有不同意见，有的研究资料表明HSP可能也有负相免疫调控作用。HSP27能诱导单核细胞分泌IL-10增加，导致TNF-α介导的细胞凋亡下调，诱导产生免疫耐受[38]。

2.2消融治疗提高了淋巴细胞免疫功能 树突状细胞(dendritic cells,DCs)是专职的抗原递呈细胞,在抗肿瘤细胞免疫中发挥关键作用。Ali等[39]报道射频消融治疗HCC的局部热效应可以使单核细胞活化,分泌多种细胞因子,RFA治疗后7 d患者血清TNF-α和IL-1β升高,14 d达高峰,杀伤肿瘤细胞释放内源性激活物通过激活骨髓树突细胞(MDC)增强抗肿瘤免疫反应。Wissniowski等[40]对11例家兔VX2肝癌模型行RFA治疗后，都在观察期内产生了具有肿瘤抗原特异性的活化T细胞，同时伴有大量的T细胞浸润。在对照组中荷瘤家兔中的T细胞没有活化，其T细胞浸润也很稀少。表明RFA能够使机体产生针对肿瘤抗原的特异性T细胞反应。Hansler等[41]通过研究证实原发性和继发行肝癌患者经过RFA治疗后，体内会出现具有肿瘤特异性的细胞毒性T细胞的显著增殖。此外有研究表明，消融前后淋巴细胞的分布会发生变化。免疫细胞浸润程度的个体差异较大，但在同一个体，肝癌病灶被膜下的免疫细胞浸润程度大于癌周肝组织和肝癌病灶。其中以肝癌组织内部免疫细胞浸润程度最低，提示肝癌患者病灶局部虽然有免疫活性细胞浸润，但局限于肝癌的被膜下及癌周肝组织，而癌组织内明显低下[42]，热凝固治疗后,凝固坏死组织内未见淋巴细胞浸润分布,淋巴细胞(以CD8+T细胞占优势)主要分布在癌灶与正常组织交界的炎性反应区[43]。赵齐羽等[44]通过对20例行射频消融治疗的患者分别于治疗前1 d、治疗14 d和28 d时应用流式细胞技术检查患者外周血CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比值、NK细胞数，发现RFA后第2周及第4周，CD4+值比术前明显上升，CD8+明显下降，NK细胞水平在RFA治疗后第4周显著高于治疗前，血清TGF-β水平显著高于对照组，提示RFA治疗后患者免疫功能得到显著改善，对肝癌的预后起到重要作用。李金茂等[45]通过检测112例HCC患者RFA治疗前后血清中TNF和AFP的改变，并与健康对照组20例比较发现HCC病人RFA治疗后血清TNF和AFP水平下降，提示机体免疫功能增强。刘大全等[46]对肿瘤进行微波消融或手术切除， 结果发现MWA组与手术组CD8+、CD4+T细胞及IL-2、IFN-γ 、IL-10无明显区别，NK1.1细胞和IL-12明显上升，证明MWA原位灭活小鼠肝癌可促进Th2/Thl偏移及NK细胞组成的显著升高。朱忠超等[47]观察肝癌小鼠模型射频治疗后外周血TNF-α和IL-2的变化及癌组织CD54的表达情况，发现消融小鼠TNF-α和IL-2浓度呈递增趋势，与对照组比较差异显著，并上调细胞间黏附分子CD54的表达，从而诱导肿瘤免疫应答而发挥作用。

近年来，随着肝癌原位治疗方法的创新和发展，肝癌原位治疗方法也越来越受到人们的重视，并且成为早期肝癌治疗的首选方法之一。以射频消融为代表的热消融有以下优点：(1)安全、价廉、易于在门诊操作，可有效原位灭活肿瘤组织；(2)根据病情特点治疗范围可控，易重复治疗，部分方法疗效及生存率与手术切除相近；(3)对肝功能损害较轻，有利于患者机体恢复等[48]。与手术相比，消融不仅能够达到对肿瘤组织的杀伤，同时还能够提高机体的抗肿瘤免疫，在一定程度上抑制肿瘤的转移与复发。随着细胞免疫学、生物工程、基因技术的迅速发展，医学界对于肿瘤免疫原理的认识有了巨大突破，肿瘤免疫疗法正日益受到重视。如何能使消融治疗与免疫治疗更好地结合，使机体产生更有效的抗肿瘤免疫以减少肝癌复发，是我们未来的研究方向。

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Advancesinmechanismsofimmunityenhancementinducedby
thermalablationtherapyinhepatocellularcarcinoma

JIANG Chun-lin,KUANG Ming
(DepartmentofHepatobiliarySurgery,DivisionofInterventionalultrasound,TheFirstAffiliatedHospitalofSunYat-senUniversity,
Guangzhou510080,China.E-mail:kuangminda@hotmail.com)

Image-guided tumor thermal ablation plays a key role in the management of hepatocellular carcinoma.Thermal ablation for hepatic tumors not only generates directly killing effect on liver tumors,but also improves the level of anti-tumor immunity of the host.Thermal ablation potentially affects the anti-tumor immunity in the following ways: (1) causing necrosis that is a source for intracellular antigens,and also inducing local inflammation,which further stimulates the antigen-presenting cells; (2) removing the tumor burden; (3) undergoing the process of heat shock in surviving tissue,leading to increase in the expression of heat shock proteins; (4) activating and enhancing tumor-specific T-cell responses.This review discusses these possible mechanisms.

Liver neoplasms; Thermal ablation; Immunity

1000-4718(2011)05-1020-05

R730.3

A

10.3969/j.issn.1000-4718.2011.05.037

2010-09-18

2011-03-16

国家自然科学基金资助项目(No.81071892;No.30872486)；广东省自然科学基金资助项目(No．8151008901000211)

△通讯作者 Tel: 020-87755766-8214; E-mail: kuangminda@hotmail.com