Th17细胞在婴幼儿喘息疾病发生过程中的免疫机制作用

易 琼 何庆南

（中南大学湘雅二医院儿科，湖南 长沙 410011）

实验性变应性脑脊髓炎（EAE）和胶原诱导型关节炎（CIA）一般认为其免疫炎症由Th1细胞介导的，然而许多研究发现：清除或抑制其中的Th1型细胞因子，如IFN-γ或IL-12，并不能预防或改变疾病的病理进程，但是抑制细胞因子IL-23后，明显延缓了疾病发展进程[1]。后来的研究表明，抑制细胞因子IL-23主要影响了辅助T细胞比例和平衡，尤其降低了体内IL-17+ T 细胞数量和其在辅助T细胞中的比例，但这个过程并不影响IFN-γ+T 细胞的含量及比例[2]。IL-17+ T 细胞即Th17细胞开始被众多学者所重视。

1 IL-17家族家族成员及其功能

Th17细胞主要通过其产生的细胞因子IL-17而起作用，近年研究其在呼吸、免疫、造血系统疾病及肿瘤发生发展中发挥着重要作用。IL-17家族目前已发现IL-17A、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E（IL-25 ） IL和-17F 6个成员，通常IL-17是指IL-17A，各成员之间均具有序列同源性和功能相似性的特点，其中IL-17A与IL-17F序列同源性超过50%，而且功能最为相似。IL-17受体mRNA在气道上皮细胞、包皮成纤维细胞、B细胞、骨髓单个核细胞和T细胞等多种细胞广泛表达，提示IL-17受体主要在肺、肾、肝、骨髓、脾等组织分布。就像TGF-β必须在IL- 6参与下才能发挥完整效能一样，转录因子RORγt、ROR α 和 Stat3必须在Th17活化下才能产生[3]。IL- 23中起着稳定Th17细胞表型和在致病因子激活Th17细胞产生IL-17 起关键作用。IL-17作为前炎性细胞因子，不仅在诱导机体上皮细胞、成纤维细胞等释放如IL-6、IL-8、、TNF-α、CSF等炎症介质因子、趋化因子MCP1、MIP2及MMPs的表达，还有在炎症病灶募集中性粒细胞（趋化）、促进其成熟、活化并抑制其凋亡的作用，引起组织中性粒细胞浸润和组织破坏[4,5]。

2 Th17细胞与气道黏液分泌

美国加州大学呼吸中心的学者研究发现，细胞因子IL-6和IL-17通过活化ERK信号通路上调高分化原代支气管上皮细胞黏蛋白基因MUC5AC、MUC5B的表达，而Th2细胞因子IL-4、IL-9、IL-13却不能增加MUC5AC和MUC5B基因的表达，提示Th17细胞可能是介导哮喘患者气道黏液分泌的主要因素，而不是传统认为的Th2细胞[6]。岐阜大学的学者等研究亦揭示Th17细胞可能参与婴幼儿喘息疾病的发病或病理进程[7]。

3 Th17细胞与中性粒细胞性炎症

最近发现IL-17受体C与IL-17受体A共同作用介导IL-17信号传导和转录因子激活。已证实IL-17可以增强人成纤维细胞表达细胞间黏附分子1（IAM-1），促进骨髓CD34+造血祖细胞持续活化和增殖，分化成熟为中性粒细胞[8]：IL-17是重要的前炎性细胞因子，可以诱导肝、肾、脾上皮细胞、内皮细胞、成纤维细胞等释放炎性因子和趋化因子，如IL-6、IL-8等[9，10]、趋化因子（如MCP1和MIP2）、巨噬细胞炎症蛋白2（Macrophage inflammatory protein）[11]和生长相关蛋白α（growth associated proteinα）等，在炎症病灶通过募集、活化中性粒细胞，引起组织中性粒细胞浸润和组织破坏，高表达的IL-17还可抑制中性粒细胞凋亡，使炎症迁延和加重。婴幼儿喘息的病理本质是气道慢性炎症。比利时鲁汶大学的学者用IL-17单克隆抗体处理实验哮喘小鼠，效果与对照组--地塞米松治疗组相当[12]，提示Th17细胞与小儿喘息发病中的中性粒细胞浸润密切相关。

4 Th17细胞在实验性哮喘的关系

日本东京大学医学科学研究所医学实验中心的科学家利用IL-17基因敲除的小鼠复制变应原诱导哮喘动物模型发现，实验实验小鼠的迟发性高敏反应和气道高反应性（airway hyper responsiveness，AHR）均降低，而且T细胞依赖的抗体，如IgE产生亦减少[13]；法国奥尔良大学法国国家科学研究中心分子免疫学与胚胎研究中心的科学家研究发现IL-17受体缺陷型小鼠难以成功免疫致敏成变应原型哮喘模型，IL-23可以诱导肺组织产生IL-17，抑制IL-17后，实验鼠变应原特异加重，但是补存外源性IL-17后，实验小鼠肺和支气管组织中嗜酸性粒细胞减少和血清变应原特异的IgE水平降低，即变应原特异的Th2反应减弱[14]。日本研究提示变应性哮喘患者外周血可能存在变应原特异性Th17亚群[15]。

综上所述，Th17细胞的发现使我们对疾病免疫发病机制，尤其是婴幼儿喘息的发病机制突破仅有的Th1/Th2模式的局限。过去许多认为是Thl或者Th2细胞介导的疾病，现在证实Th17细胞亦起重要作用或者主要作用。目前国内外的研究结果充分说明Th17细胞与Th2细胞共同参与婴幼儿喘息的发生和发展。所以进一步探讨Th17细胞在婴幼儿喘息发病中的作用机制，有望为婴幼儿喘息的防治开辟新的治疗途径和干预措施。

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