口服缓控释制剂的研究近况

何丽华

口服缓释剂系指口服药物在规定溶剂中，按要求缓慢释放，且每日用药次数与相应普通制剂比较，至少减少一次或用药时间有所延长的制剂。口服控释剂系指口服在规定的溶剂中，按要求缓慢地恒速或接近恒速释放且每日用药次数与相应普通制剂比较至少减少一次或用药间隔时间有所延长的制剂。其释药动力学过程主要有零级动力学过程和一级动力学过程。控释制剂释药速度符合零级过程，缓释制剂释药速度符合一级动力学过程。缓控释制剂有其重要的特点，首先它减少了给药次数，尤其是对半衰期短或需要频繁给药的药物;其次避免了峰谷现象，保持血药浓度平稳，降低药物的毒副作用;它还能延长药物的作用时间，特别是对于治疗指数窄的药物.本文在讨论中将涉及缓控释制剂十余种，如控释小丸、缓释胶囊、骨架片、包衣缓控释制剂等剂型，对设计新缓控释制剂有参考价值[1]。

1 处方设计

口服缓、控释制剂一般通过对药物的溶出、扩散、渗透、及离子交换等特点加以控制。通常情况下，主要根据药物的性质，通过选择适宜的辅料，采用制剂枝术来达到延缓、控释释药的目的。

设计缓释、控释制剂应首先考虑药物本身理化性质的药代动力学的影响，如结晶的类型，药物的光学纯度，溶解度，分配系数，药物在消化液中的稳定性及体内半衰期，体内的吸收与血浆蛋白的结合率，药物的pKA与生物膜通透性间的关系等。同时，也应考虑到生理因素对缓释、控释制剂的影响:药物的吸收、分布、代谢，药物作用持续时间，治疗指数及疾病的状况等。加强对胃排空、解剖学的肠滞留长度、药物的“吸收窗”和药物制剂在胃肠道内通过时间等方面的研究，以使机体合理转运药物[2，3]。

1.1 药物的剂量:口服剂量＞0.5 g的药物不宜制成控释制剂。因为考虑到工艺的原因，制剂剂量越大，所做的剂型相应增大，使用不方便。

1.2 水溶性 适于制成缓释、控释系统的药物大多为固体药物。一般而言，水溶性较大的药物比较适合，溶解度＜0.01 mg/ml的药物在制成缓释、控释系统时，常需要同时考虑增加溶出度或生物利用度的问题。另外也应考虑药物的晶型、粒度、溶解速率对释药特性的影响。

1.3 分配系数:药物口服进入胃肠道后，必须穿过各种生物膜才能在机体的其他部位产生治疗作用。由于这些膜为脂质膜，药物的分配系数对能否有效地透过膜起决定的作用。分配系数过高或过低会造成吸收进入机体过快或过慢，以致给剂型设计增加困难。

1.4 分子量 药物分子量过大，则其扩散速率势必较小，对缓控释制剂的设计不利，分子量在500～700范围内较佳。

1.5 药物稳定性 缓释、控释制剂药物口服后，在胃肠道的存留时间较长，且要经受酸碱的水解和酶的降解作用，如果释放出的药物在胃肠液中不稳定，则不宜制成缓控释制剂。

1.6 半衰期 t1/2/2～8 h的药物制成缓控释制剂较为理想。半衰期很短(t1/2＜1 h)的药物制成缓控释系统比较困;半衰期长的药物(t1/2＞12 h)一般不采用控释制剂，因为其本身已有药效持久的作用，制成缓控释制剂会增加在体内积蓄的可能性。

1.7 吸收 一般认为大多数药物和制剂在胃肠道吸收部位运行的时间为8～12 h，因此吸收的最大半衰期约3～4 h，否则药物还没有释放完，制剂已离开吸部位。而相应的最小表观吸收系数为0.17～0.23 h，即吸收达80% ～95%。对于吸收差的药物，可考虑制成胃漂浮制剂，延长在胃内的滞留时间，或者使用吸收促进剂。

1.8 代谢 在胃肠道或者其他部位代谢速度不大的药物，制成缓、控释制剂时可延缓药物的代谢。

1.9 治疗指数 治疗指数过窄，要求严格控制血药浓度的药物，应考虑制成缓、控制剂。缓释、控释制剂的周密设计研究将有助于:探明药物在胃肠道内输送、吸收等诸问题，以获得药代动力学的关健参数:拟定口服药物处方的最佳剂量和辅料的最佳用量;在给药系统中提出策略和提供选择的方法。此外，在设计缓释、控释制剂时，还要注意到其他不利的一面，如缓释、控释制剂制备工艺较复杂，国内可供选择的辅料少，因稳定性问题可造成药物释放速度改变，价格较贵，血药浓度持续稳定有可能会更快形成耐药性等[4，5]。

2 制备工艺

2.1 水凝胶骨架控释片 对水溶性药物，将药物与亲水性高分子辅料混匀，加湿润剂或黏合剂制粒，压片。该片剂服用后，表面的药物很快溶解，然后片剂与消化液交界处的胶体由于水合作用而呈凝胶状，片剂表面形成一层稠厚的凝胶屏障，阻滞药物的释放。常用的亲水性物质有海藻酸钠、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、甲基纤维素、羧甲基纤维素(CMCNA)、Carbopol1934等。

2.2 水凝胶溶释性骨架型控释片 对水溶性药物，将药物与亲水性高分子辅料(必要时可加适量表面活性剂)混匀，制软材，湿粒干燥，压片。片剂表面水溶性高分子材料遇体液后膨胀形成凝胶层，在片剂缓慢溶释中凝胶层不断脱落，同时释放药物以延长作用时间。

2.3 水不溶性骨架型缓释片 将药物与疏水性高分子辅料，如高级脂肪醇单(或双)硬脂酸甘油酯、硬脂酸或其镁盐混匀，以有机溶剂(如乙醇)作润湿剂或用低浓度的乙基纤维素、乙醇液作黏合剂，制软材，湿粒干燥，压片。疏水性高分子药用辅料作为阻滞剂，可以延缓药物的溶出。

2.4 胃内滞留漂浮型控释片 将药物与亲水性或疏水性高分子辅料共同混匀，用适宜浓度的乙醇作润湿剂，或用低浓度的丙烯酸Ⅱ号树脂，HPMC、乙基纤维素等辅料作黏合剂，制软材、湿粒干燥、压片。疏水性辅料常用的有十八醇、十六醇、硬脂酸镁、乙基纤维素等。根据用量可将片剂相对密度调节到小于1(比胃液相对密度小)以使片剂滞留在胃内时间较长，使药物在胃内释放完全。另一种为溶蚀型漂浮片，这主要取决于亲水性和疏水性辅料的用量。如亲水性辅用量少，则片剂在人体胃液中一层一层脱落，同时释放药物。

2.5 制成缓释膜制剂 将药物与高分子化合物、多聚物和共聚物如醋酸纤维素、聚乳酸、聚维酮、聚乙烯醇(PVA)、乙烯-醋酸乙烯共聚物等作为成膜材料，通过特殊工艺过程制成。药膜剂中可加入增塑剂来调节药物的释放速度，聚乙二醇4000可增加咖啡因在乙基纤维素膜中的渗透性等。

2.6 包衣缓释制剂 以药物颗粒或片子的外面用含有阻滞剂的有机溶剂包上不同厚度的衣膜而制成.如以颗粒包衣，则包衣颗粒剂一般由普通速释颗粒和缓释颗粒(不同厚度的衣)组成，这两种颗粒可按一定比例装入胶囊内服用，包衣缓释剂仅适用于水溶性药物。包衣材料常用乙基纤维素、丙烯酸树脂、苯二甲酸醋酸纤维素、单醋酸纤维素、蜂蜡等。

2.7 制成缓释微囊 利用微囊枝术使药物缓释是根据药物释放的扩散原理进行设计的。通过增加扩散膜的厚度来降低药物向体液扩散的速度，从而达到缓释延效的目的。常用的包囊材料有明胶、阿拉伯胶、聚乙二醇(PEG)、乙基纤维素(EC)、聚乳酸等。

2.8 制成包上微孔膜的片剂 先将水溶性的药物部分与适当的药物辅料混匀压成片心，然后用一层胃肠液不溶的聚合物(如聚氯乙烯、醋酸乙烯酯)包衣，在这种包衣的聚合物中加入少量的水溶性致孔性无机性或有机物(如月桂酸硫酸镁)，当片剂与胃肠液接触时可以产生多孔性结构部分，改变聚合包衣膜的结构，进而调节恒定速度下药物释放快慢。

2.9 制成控释膜溶解性的片剂 先将水溶性的药物部分与适当的辅料混合均匀压成片剂，然后包上一层热塑性多聚物(如聚氯乙烯)，这层聚合包衣物至少含有80%增塑剂(如二辛基邻苯二酸盐)，以便在胃肠道中可部分溶解而产生多孔性膜。该药物的释放速率可被控制，并通过测定聚合物中增塑剂的浓度可以预测释放速度。

2.10 片剂通过包上一层不溶于肠液的聚合物(如羟甲基纤维素肽酸酯)而制成缓释片，在肠道中，羟甲基纤维素肽酸酯成分被肠液溶出，而留下乙基纤维素微孔膜，使药物在胃肠道中受到控制释放[6]。

[1]梁秉文，黄胜炎，叶祖光.新型药物制剂处方与工艺.化学工业出版社，2008:3-7.

[2]袁继民，于连生等.现代药物制剂技术.济南:济南出版社，1992:1-63.

[3]陸彬.药物新型与新技术.北京:人民卫生出版社，1998:253-303.

[4]王睿，柴栋.临床药理学新编.北京:人民卫生出版社，2007:241-260.

[5]冯学梅，任麒，沈慧凤.延迟起效型型口服给药系统的研究进展.中国医药工业杂，2003，34(8):416.

[6]陈盛君，朱家壁.缓控释微丸制剂的研究进展.国外医学·药学分册，2004，31(3):177.