西妥昔单抗联合化疗治疗EGFR阳性表达中晚期食管癌患者的疗效分析

陆超敬

(上海长海医院胸外科，上海 200433)

食管癌的发病率占全世界恶性肿瘤的发病率的第九位，而我国食管癌居恶性肿瘤发病率和病死率的第二位，仅次于胃癌[1]。这主要是食管癌在确诊时80%病例的病变已广泛扩散，虽然手术和放疗是目前食管癌的常用手段，但是对于术后病理分期较晚的患者，术后化疗疗效欠理想。随着生物学技术在医学领域的快速发展和细胞分子水平对肿瘤发病机制认识的不断深入，21世纪肿瘤的治疗已经进入了靶向治疗的时代，其中西妥昔单抗便是代表药物之一，是目前唯一一个获批准上市的特异性针对EGFR的IgG1单克隆抗体，现FDA已批准用于结直肠癌和头颈部肿瘤的治疗[1]。现西妥昔单抗用于食管癌的治疗报道较少，笔者2年来以西妥昔单抗（商品名：爱必妥，默克雪兰诺有限公司）联合TP方案对食管癌术后肿瘤组织EGFR阳性表达且病理分期为晚期的患者进行联合治疗，共治疗23例患者，评价了西妥昔单抗的近期疗效并总结常见的不良反应。

1 资料与方法

1.1 病例资料

2009年1月至2011年1月上海长海医院食管癌术后患者，肿瘤标本采用免疫组化S-P法检测EGFR的表达，EGFR阳性且为中晚期食管癌患者共23例入选为研究对象，其中男性15例，女性8例；年龄38～76岁，中位年龄53岁。均经病理组织学确诊为食管癌鳞癌，其中低分化鳞癌14例，中分化鳞癌9例，TNM分期Ⅱb4例，Ⅲ期16例，Ⅳa3例，食管上胸段2例，中胸段17例，下胸段4例。经摄X线片、脑磁共振成像（MRI）、骨ECT、腹部B超检查明确分期，KPS评分≥60分，预计生存期≥3个月，治疗前血常规、心电图大致正常，肝肾功能正常化疗时每周复查血常规，既往均未接受抗肿瘤治疗，可随访，每个化疗周期复查肝肾功能、血常规、心电图等。

1.2 治疗方法

西妥昔单抗首剂负荷量400mg/m2（静脉滴注120min），其后每周给药250mg/m2（静脉滴注60min），最大滴注滴速不超过5mL/min，每次给药前半小时常规给予西咪替丁0.4g静脉滴注或非那根25mg肌内注射、地塞米松5mg静脉滴注以预防过敏反应，C225先于化疗药物使用，第2天应用化疗药物，采用TP化疗方案：紫杉醇135～175mg/m2，d1天静脉滴注；顺铂25～30mg/m2，d1～d3天静脉滴注，21d为1个周期，连续2周期后评价疗效，并进行随访。接受治疗的患者疗效评价稳定或有效继续使用原方案，直至疾病进展或出现不能耐受不良反应或患者拒绝继续使用。

1.3 疗效评价

疾病进展时间（TTP）为由治疗开始到证实肿瘤进展的时间；生存质量变化。

1.4 不良反应评价

按照WHO抗肿瘤药物近期不良反应标准评价，分为Ⅰ～Ⅳ级。

2 结 果

2.1 临床疗效

C225用药时间6～20周，中位用药11周；TTP为4～24月，中位TTP为9个月，其中3例死亡，其余病例仍在随访中。生存质量变化，10例患者生存质量改善，症状明显好转，例如胸骨后疼痛、乏力、吐涎沫、异物感，患者生存质量稳定7例，4例下降。

2.2 不良反应

主要是皮疹、消化道反应、神经毒性、血液学毒性。所有患者皮疹考虑与西妥昔单抗相关，消化道反应与C225、化疗均有关，神经毒性、血液学毒性主要考虑与化疗相关。所有患者中5例（21.4%）出现Ⅲ度恶心呕吐，13例（56.1%）出现Ⅲ度以上中性粒细胞下降；Ⅰ度神经毒性10例（43.4%），Ⅱ度神经毒性3（13.4%）；20例（87.7%）出现痤疮样皮疹，其中5例Ⅰ度（20%），12例Ⅱ度（60%），2例Ⅲ度（10%）；在出现痤疮样皮疹的20例患者中，12例至今无疾病进展，疾病进展时间≥1年者15例，≤1年者5例。而在另外3例无皮疹的患者中TTP均＜1年。

3 讨 论

表皮生长因子受体（EGFR）是一种6kDa的多肽，其为原癌基因C-erbB-1的主要表达产物之一，属Ⅰ型跨膜酪氨酸激酶生长因子受体，由1186个氨基酸组成的单体蛋白，在血液和组织内广泛分布，细主要参与细胞的增殖、生长、迁移、浸润与存活等[2]。西妥昔单抗西妥昔单抗（C225）[1]是一个重组的人鼠嵌合单克隆抗体，可以阻断TGFα（肿瘤坏死因子α）和EGF（表皮生长因子）与EGFR的结合，当与人的正常细胞及肿瘤细胞的EGFR的胞外激酶特异性结合，竞争性抑制EGFR和其他配体结合，从而阻断受体相关激酶的磷酸化作用，抑制细胞生长，诱导凋亡，减少金属蛋白激酶和血管内皮生长因子的产生。C225与EGFR的亲和力是内源性配体的5～10倍；还可引起EGFR内吞，导致细胞表面受体数量下调；同时其通过经过修饰的Fc（crystallizable fragment）段可启动抗体依赖性免疫介导的细胞毒性作用，调动机体免疫系统的抗肿瘤作用。

我国是全世界食管癌发病率和病死率最高的国家，多数患者就诊时已经属于中晚期。近年来食管癌的综合治已成为首选的治疗方法，在此基础上术后五年生存率在25%～30%，较以前有很大提高。EGFR与许多肿瘤的发生、发展密切相关，目前国内外研究[3-6]发现EGFR在食管鳞癌中高表达，且其阳性表达与血管侵犯、淋巴结转移、高复发率及生存期短相关。因此针对EGFR阳性表达的食管癌患者应用C225联合化疗的综合治疗，应显著调高临床疗效。本研究发现西妥昔单抗具有良好的临床耐受性，本组病例经西妥昔单抗联合化疗并不增加化疗神经系统毒性、血液学毒性等，最常见的不良反应为痤疮样皮疹，本研究病例绝大多数出现皮疹，Ⅱ、Ⅲ级皮肤反应者的疗效较Ⅰ级皮肤反应者的疗效好，可进一步随访观察，且TTP时间在Ⅱ、Ⅲ级皮肤反应者（中位TTP 13个月）亦明显长于Ⅰ级皮肤反应者（中位TTP 6个月）。故西妥昔单抗联合化疗治疗EGFR阳性表达中晚期食管癌患者临床疗效较好，有皮疹的疗效较无皮疹的疗效好，Ⅱ、Ⅲ级较Ⅰ级皮肤反应者的疗效好，不良反应不大。本研究一是应继续随访，二是应进行单纯化疗组与联合组临床疗效及不良反应的对比，进一步观察C225在EGFR阳性表达的食管癌患者疗效。

[1]孙燕,石远凯.临床肿瘤内科手册[M].5版.北京:人民卫生出版社,2008:466-909.

[2]唐炳华,王继峰.医学分子生物学[M].北京:中国中医药出版社,2007:146-147.

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[5]Gibauh L,Metges JP.Diffuse EGFR staining is associated with reduced overall survival in locally advanced esophageal squamous cell cancer[J].Br J Cancer,2005,93(1):107-110.

[6]陈建华,刘宏斌.表皮生长因子受体在食管癌中表达与淋巴结转移相关性[J].交通医学,2010,24(5):486-487.