MAPK信号转导在血管重塑中的作用

史潍华

（山东省潍坊市市直机关医院内科，山东 潍坊 261061）

所有的真核生物细胞都有多个MAPK信号转导通路来调节广泛的细胞活性，从基因表达、有丝分裂和代谢到能动性、存活、凋亡和分化。至今哺乳动物中已发现5种不同的MAPK：细胞外信号调节激酶（ERK）1和2；JNK1、2和3；p38 α、β、γ和δ；ERK3和4；ERK5。其中研究最深入的是ERK1/2，JNK和p38[1]。

血管重塑是细胞增殖、死亡、迁移以及细胞外基质合成和降解所致的血管壁结构动态变化过程，而该过程与生长因子、血管活性物质和血流动力学刺激等因素有关[2]。血管重塑的特征是内皮细胞功能紊乱、血管平滑肌细胞的增殖和迁移以及细胞外基质的沉积[3]。血管重塑是动脉粥样硬化和血管再狭窄等疾病共同的病理基础，是血管病变的一个重要的决定因素[4]。

细胞内MAPK信号转导级联在心血管疾病的发病中起了重要作用，大量的基础研究已经明确了MAPK信号途径组成和活化的许多细节，但是单个信号蛋白在许多心血管疾病中的作用仍不清楚。本文就ERK，p38和JNK在动脉粥样硬化和血管再狭窄中的作用作一综述。

1 MAPK在动脉粥样硬化中的作用

动脉粥样硬化是一个复杂的炎症疾病，其特征是动脉内层的脂质沉积[5,6]。动脉粥样硬化病变处有许多种细胞，包括平滑肌细胞、内皮细胞、T淋巴细胞和泡沫细胞。人类动脉粥样硬化的发生发展受许多危险因素的影响，如高胆固醇血症、高血压、糖尿病、吸烟和早期动脉粥样硬化家族史。

动脉粥样硬化的研究过去主要专注于胆固醇和脂质代谢，最近科学家开始关注动脉粥样硬化的细胞生物学，包括决定泡沫细胞形成的分子因素。单核细胞一旦进入动脉内膜，它们分化成巨噬细胞，并开始摄取脂质，尤其是修饰过的LDL，来形成泡沫细胞。泡沫细胞的形成似乎依赖于JNK2的活化，p38α MAPK可能也起作用。用oxLDL处理培养的巨噬细胞可使JNK，p38α MAPK和ERK迅速活化，但用ERK抑制剂处理巨噬细胞并不能阻断巨噬细胞的形成。用Src、JNK或p38 MAPK抑制剂处理巨噬细胞不能阻断oxLDL诱导的泡沫细胞形成。但现在并不清楚oxLDL介导的JNK2或p38α MAPK是否通过其他过程直接调节oxLDL的内吞作用。尽管如此，JNK2和p38α MAPK仍是降低动脉粥样硬化病变形成的有用的药物治疗靶点。

2 MAPK在血管再狭窄中的作用

血管的动脉粥样硬化疾病经常采用经皮冠状动脉腔内成形术（percutaneous transluminal coronary angioplasty，PTCA）或动脉支架治疗。但很多患者在球囊动脉成形或置入支架后几个月即出现动脉再狭窄。新生内膜形成主要是平滑肌细胞（smooth muscle cell，SMC）的功能紊乱，主要特征是SMC的增殖迁移和细胞外基质的沉积[5]。尽管随着药物洗脱支架的应用，再狭窄率明显地降低，但由于缺乏内膜覆盖所致的支架内血栓的形成提示：需要全面详尽地了解新生内膜的生物特性来指导临床实践。

新生内膜形成可能是动脉血管成形或支架置入后引起局部释放生长因子、细胞因子和配体所激发的。血管介入部位血管活性因子的释放通常认为是内皮细胞损伤和剥脱、血管牵张损伤和局部纤维素、血小板沉积的结果[7]。血管损伤使局部释放的生长因子、细胞因子和配体与SMCs表面的受体结合，促使细胞内信号转导级联活化，使细胞迁移和增殖。球囊损伤大鼠颈动脉后可使ERK1/2、p38α/β MAPK和JNK1/2迅速活化。

为了研究MAPK级联在新生内膜形成中的作用，Grb2单倍体不足的小鼠通过带珠探针拉伤颈动脉。3周后检测颈动脉新生内膜形成情况和信号通路活化情况。Grb2+/-小鼠对新生内膜形成有很强的抵抗性，其内膜SMCs明显减少。此外，Grb2单倍体不足的小鼠颈动脉损伤后ERK、JNK和p38 MAPK活化程度降低。

为了更详细地研究Ras激活在新生内膜形成中的作用，科研人员研究了SMCs特异的Nf1基因打靶的小鼠。Nf1基因编码神经纤维瘤蛋白，后者是一种GTP酶，可以使Ras失活。通过结扎线损伤Nf1smKO小鼠（SMC特异性Nf1敲除小鼠）的颈动脉。4周后，检测其颈动脉发现新生内膜形成明显，内膜中膜比例明显增加。和对照相比，Nf1smKO小鼠新生内膜细胞增殖明显、ERK1/2激活明显。

在一个在体研究中，研究者运用脂质体法将携带DN-ERK1和DN-JNK1的日本血凝病毒（haemagglutinating virus of Japan，HVJ）导入大鼠动脉中。二者都有效的抑制了颈总动脉球囊拉伤后新生内膜的形成。DN-ERK1和DN-JNK1都在颈动脉中高度表达，和对照组相比，损伤后第14和第28天内膜中膜比值都显著降低。此外，脂质体介导的导入野生型的ERK1和JNK1显著增加了球囊损伤后新生内膜的形成。

还有些动物实验用MAPK药物抑制剂研究新生内膜形成。有一个实验应用MKK1抑制剂PD98059抑制了颈动脉球囊拉伤后中层SMCs的增殖，但并未抑制新生内膜的形成。但在此实验中ERK1/2的活化并未完全阻断。在另一项研究中，口服MKK1抑制剂PD0185625抑制了颈动脉球囊损伤后第14天和第28天新生内膜的形成。PD0185625完全抑制了ERK1/2的活化，也抑制了BrdU掺入血管平滑肌细胞[7]。口服p38α/β MAPK抑制剂FR167653显著地抑制了颈动脉球囊拉伤后第14天新生内膜的形成。

这些动物实验的结果表明，ERK1/2、JNK1/2和p38α MAPK都促进了血管损伤后新生内膜的形成和SMC增殖。p38α MAPK可以促进SMC增殖，也可以抑制成年心肌细胞的分裂。这表明MAPK在不同的细胞和不同的生理环境下发挥不同的作用。

[1]Roux PP,Blenis J.ERK and p38 MAPK-activated protein kinases:a family of protein kinases with diverse biological functions[J].Microbiol Mol Biol Rev,2004,68(2):320-344.

[2]Gibbons GH,Dzau VJ.The emerging concept of vascular remodeling[J].Mecdis,1994,330(20):1431-1438.

[3]Kim S,Iwao H.Vasoactive substance and vascular remodeling[J].Nippon Rinsho,1999,57(7):1508-1513.

[4]Heeneman S,Sluimer JC,Daemen MJ.Angiotensin-converting enzyme and vascular remodeling[J].Circ Res,2007,101(5):441-454.

[5]Glass CK,Witztum JL.Atherosclerosis: the road ahead[J].Cell,2001,104(4):503-516.

[6]Rahaman SO,Lennon DJ,Febbraio M,et al.A CD36-dependent signaling cascade is necessary for macrophage foam cell formation[J].Cell Metab,2006,4(3):211-221.

[7]Yu PJ,Ferrari G,Pirelli L,et al.Vascular injury and modulation of MAPKs: a targeted approach to therapy of restenosis[J].Cell Signaling,2007,19(7):1359-1371.