重视阿司匹林抵抗及防治策略

杨文广

阿司匹林是心脑血管疾病预防及治疗的基石，可减少高危患者心肌梗死、心源性猝死及脑卒中。阿司匹林抵抗(aspirin resistance，AR)是指阿司匹林不能预防血栓形成事件的发生，或不能有效抑制血小板聚集和血栓素形成的一种现象[1]。目前，用来评价阿司匹林及其他抗血小板药物的实验技术虽然较多，但尚未形成规范，达成共识的检测方法和技术更少。据统计，5%～60%的患者会产生阿司匹林抵抗，从而导致重大血管事件发生的危险性相应增高[1]。阿司匹林抵抗可能在开始服用阿司匹林时即出现，也可能在服用一段时间(有效)后才出现。有试验表明固定剂量的阿司匹林随着时间的推移在有些个体可以出现阿司匹林抵抗现象。虽然不同个体所需抑制血小板的阿司匹林的剂量不同，但即使达到1300 mg/ml，仍有阿司匹林抵抗存在。

1 阿司匹林“抵抗”的可能机制

1.1 与剂量关系 阿司匹林防治心血管疾病的有效剂量存在明显的个体差异，现在尚无充分证据说明阿司匹林抗血栓效应具有剂量相关性。在对心梗、中风等疾病的二级预防中，长期服用阿司匹林的推荐剂量为75～160 mg/d，对于急性事件，至少需要160 mg的阿司匹林才能抑制血小板的功能。由于个体差异的存在，目前所有的研究尚未形成一个最佳剂量。对于那些对阿司匹林敏感的群体，只需小剂量(50～75 mg/d)就可以达到防治目的，对不甚敏感的人群，即使加大剂量，效果也往往很不理想。另有研究发现，与普通的阿司匹林片相比，相同剂量的阿司匹林肠溶片生物利用度较低，这也可能是导致个体之间有效剂量不一致的原因之一。

此外，血小板的激活途径也是多样的，阿司匹林的阻断不能涵盖所有的途径。

1.2 药物间的相互作用 在心血管事件的二级预防中，除服用阿司匹林外，常需同时服用降脂药、降糖药以及其他非甾体类抗炎药等，而这些药物与阿司匹林之间可能存在一定的相互作用。对于诸如非甾体类药物布洛芬是否会对阿司匹林抑制血小板活性构成拮抗作用，研究发现布洛芬可以竞争性地阻滞COX-1，从而导致AR的发生[2]。

1.3 环氧合酶-2(COX-2)的作用 存在于单核、血管内皮细胞及血小板中的COX-2对阿司匹林不敏感，可能是阿司匹林不敏感者血栓素A2的来源之一;其次，巨噬细胞等有核细胞可再生COX-2，故某些个体需服用大剂量阿司匹林才能达到理想的抗血小板效果;此外，对于血小板COX-2高水平表达的患者，阿司匹林的抗血小板聚集作用可能受影响。

1.4 高血脂症 高血脂症患者对阿司匹林的反应性较差，近来有研究表明，AR的发生率与低密度脂蛋白(LDL)浓度间有一定关系，高脂血症患者的血小板可能有高促凝作用[3]。

1.5 血小板对胶原或其他激动剂呈高反应性 胶原是血小板的强激动剂，某些个体的血小板会对胶原或其他激动剂产生高反应性，抵消或超过阿司匹林的抑制血小板效应。

1.6 吸烟吸烟患者中，AR的发生率明显增高。

2 阿司匹林的防治策略

2.1 明确适应证 阿司匹林在缺血性血栓事件防治中的作用已经非常明确。然而对于部分非动脉粥样硬化性血栓因素引起心血管事件，如由于瓣膜赘生物等引起的栓塞，并非阿司匹林的适应证。

2.2 规范阿司匹林的应用 ATC报告及ACCP指南均强调小剂量阿司匹林(每日75～150 mg)在冠心病、缺血性脑卒中等高危人群中的抗栓和防栓作用。而在诸如心肌梗死的急性期，还需负荷剂量(150～300 mg)的阿司匹林以便产生快速而完全的抗血小板作用。过低剂量抗栓效果不确定，而且会增加耐药的发生机会。最近香港的研究证实，冠心病患者的阿司匹林“抵抗”与应用阿司匹林的剂量过低密切相关。由于前述原因，在我们目前的临床实践中，尤其需要规范阿司匹林的应用，在充足的剂量下充分发挥抗栓作用。

2.3 提高长期治疗的依从性 担心不良反应而中断阿司匹林的治疗，是造成患者依从性差的主要原因。肠溶阿司匹林有助于减少消化道不良反应，提高治疗依从性。其中，拜阿司匹灵具有百余年历史，先进的制作工艺保证了精确肠溶，极大程度地减少了胃肠道不良反应的发生。有临床研究显示，因其他阿司匹林不能耐受转而接受拜阿司匹灵治疗的患者，2年后的顺应性达到84.3%。

2.4 尽量避免阿司匹林和其他非类固醇类抗炎药物合用 在我国，相当一部分患者存在非类固醇类抗炎药物滥用情况，应当引起医生和患者的重视。

2.5 联用其他抗血小板药物如氯吡格雷或糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂等，可能会增加抗栓效果。

2.6 对阿司匹林抵抗患者加用复方丹参滴丸，可以增强其敏感性，改善阿司匹林抵抗状态。得益于复方丹参滴丸与西药不同的起效机制。血小板的聚集有多种途径，阿司匹林主要通过花生四烯酸的途径抑制血小板聚集。而复方丹参滴丸由丹参、三七、冰片组成，具有活血化淤、通痹止痛之功效。丹参味苦性寒，专入血分;三七味苦甘而温，具有良好的止血、止痛作用，有止血不留淤的特点;冰片辛香，性寒凉，善于开窍醒神、清热止痛。各成分相互作用，强化了活血化淤的作用，再加上其调脂和抗氧化的功效，可以降低血黏度，降低红细胞膜渗透脆性，从多途径抑制血小板聚集，达到防治心脑血管疾病的作用。

[1]Sztriha LK，Sas K，Vecsei L.Aspirin resistance in stroke:2004.J Neurol Sci，2005，(229-230):163-169.

[2]Catella-Lawson F，Reilly MP，Kapoor SC，et al.Cyclooxygenase inhibitors and the antiplatelet effects of aspirin.N Engl J Med，2001，345(25):1809-1817.

[3]郭素箴，王彦欧，蔡林，等.冠心病患者阿司匹林抵抗的影响因素.天津医药，2004，32(11):663-664.