托吡酯致反复尿路结石1例

罗晓波，伍建红(湖南省株洲市一医院，株洲市 412008)

托吡酯(topiramate，TPM)是1996年上市、由氨基磺酸酯取代单糖的新型广谱抗癫痫药［1］，可单独应用或者辅助其他抗癫痫药，适用于成人和儿童癫痫的治疗［4］。与其他抗癫痫药比较，TPM口服后吸收迅速、完全，药代动力学呈线性，主要经肾清除，半衰期长，1日服用1～2次即可维持有效血液药物浓度，蛋白结合率低，无活性代谢物;除可能增加某些患者的苯妥英的血药浓度，并不影响其他抗癫痫药如卡马西平、丙戊酸和苯巴比妥的血药浓度;与其他抗癫痫药之间无相互作用;对卡马西平、苯妥英无效的难治性癫痫有效。自TPM应用以来，陆续有其引起肾结石的报道［3］，但未见有 TPM引起反复肾结石的报道，Kuo等［3］报道1例21岁女性服用 TPM后致2次肾结石，后即改服其他抗癫痫药。现报告1例长期服用 TPM引起反复尿路结石的病例，并对TPM致尿路结石的发病率、发病机制以及预防进行分析。

1 病例资料

患者，女性，71岁，因头部外伤后引起癫痫大发作于1978年7月(39岁)开始服用苯妥英钠，0.1 g，1日3次，癫痫大发作由服药前的每月2～3次控制为每年1～2次，服药约3年后，未再出现大发作，偶尔有失神小发作。无腰痛、血尿、尿频、尿急、尿痛等泌尿系结石病史，未进行高蛋白或者低糖饮食(生酮饮食，KD)治疗，否认家族尿路结石病史。考虑到苯妥英钠的牙龈增生、肝损害以及血液系统不良反应(患者每6个月进行1次肝功能、血液常规检查，无异常，有牙龈增生)。1999年7月(60岁)开始改服TPM(商品名:妥泰)，25 mg，1日2次，癫痫发作同样控制良好，仅偶有失神小发作发生。1999年12月中旬某日，患者突发右侧腰部胀痛，呈持续性加重。无肉眼血尿、尿频、尿急、尿痛。查体患者呈痛苦面容，右侧肾区叩击痛，尿液检查红细胞(++)，尿pH=7.3，X线腹部平片未发现阳性结石，B超提示右肾肾盏内多个大小不等强光团伴声影，最大者7 mm×4 mm，其他直径均不超过5 mm，右输尿管上段扩张，内径宽约 10 mm，距肾门约 35 mm处可见一大小约15 mm×9 mm强光团伴声影，右肾积液，分离暗区宽约13 mm。经肌内注射阿托品及盐酸哌替定后疼痛缓解，经静脉肾盂造影证实右侧输尿管上端及肾盂多个结石，次日对输尿管上端结石行原位体外冲击波碎石(ESWL)，鼓励患者多饮水，连续2日内，患者小便排出颗粒状和泥沙样结石。患者继续服用TPM，癫痫症状控制良好。此后8年内，患者每隔约6个月左右发作1次腰痛，有时左侧，有时右侧，怀疑尿路结石，均经B超检查证实，经药物解痉止痛后缓解，结石直径大于5 mm且嵌顿于输尿管者，行原位ESWL。2008年初再发右侧尿路结石，B超发现距肾门约35 mm处一约大小15 mm×10 mm强光团伴声影，尿pH=6.8。经原位ESWL后病情缓解。考虑尿路结石为TPM所致，建议患者重新服用苯妥英钠，0.1 g，1日3次，定期复查肝功能和血液常规。2008年2月—2010年12月，患者未再出现腰痛等尿结石症状，反复B超复查未发现结石声像。肝功能和血液常规无异常。

2 讨论

2.1 TPM致尿路结石流行病学

TPM引起尿路结石的发生率是普通人群的2～4倍［4］，与其他药物类似［5］，Goyal等观察了24例神经系统损伤的儿童和年轻卧床患者，服用TPM平均36.4个月后，有13例患者的肾结石得到临床确诊，发生率高达54%［6］。Hu等在229例中国癫痫患者的TPM治疗过程中发现，有7例患有肾结石，发生率为 3.1%［7］。Maalouf等的最新研究发现［8］，TPM 致肾结石的发生率随着服药时间的延长逐步升高，TPM以中间剂量1日300 mg治疗平均48个月后，75例患者中症状性肾结石的发生率是10.7%，而无症状、经 CT扫描证实的肾结石发生率是20%。本例患者服用TPM6个月后出现尿路结石，随着服用时间的延长，尿路结石反复发生，因此认为，长时间、大剂量服用TPM增加尿路结石的发生率，卧床患者的发生率进一步尿路结石的发生率。

2.2 TPM致尿路结石机制

Wasserstein等［9］对12例患者的尿液分析发现，TPM使尿枸橼酸盐降低，磷酸钙盐饱和度升高。TPM具有碳酸酐酶抑制作用，其致肾结石的发生率与同样是碳酸酐酶的乙酰唑胺类似［3，9］。Lamb 等［4］对 TPM 治疗引起的肾结石患者的尿液生化分析显示，尿液碱化、低枸橼酸盐尿(一些患者尿液枸橼酸盐测不出)，尿钠增加、尿钙增加、尿草酸盐增加是结石的危险因素。Kuo等［3］认为，TPM抑制碳酸酐酶活性，引起代谢性酸中毒，同时，引起远端肾小管酸化缺陷，导致尿pH值升高，这些因素可导致磷酸钙肾结石。Mirza等［10］认为，TPM引起代谢性酸中毒的原因有2个:(1)药物引起胃肠道反应，导致 HCO3-从胃肠道丢失增加;(2)TPM抑制CA活性，导致近端肾小管HCO3-重吸收减少和远端肾小管分泌H+功能损害，引起混合型肾小管性酸中毒(RTA)。有人认为这是远端RTA(I型)伴有HCO3-丢失，即 III型 RTA［11，这种 RTA实际上更符合 TPM所致的RTA，即在酸中毒时，尿 HCO3-排泄量较混合型RTA多。RTA可引起肾结石、骨质疏松和儿童发育迟缓。本例患者的尿pH升高，支持TPM具有引起RTA的作用。

2.3 TPM致尿路结石的预防

Kuo等［3］认为，对于癫痫患者，多饮水、限制钠盐摄入、进食富含枸橼酸的食物如柠檬水等，有助于拮抗TPM尿路结石的形成;由于枸橼酸盐的降低，长时间服用TPM导致RTA，枸橼酸钾的补充能够减缓磷酸钙结石的形成。如果患者出现持续性的RTA，Mirza等［10］建议停用 TPM。本例患者服用 TPM之前，苯妥英钠能够较好的控制癫痫状态，因此，停用 TPM后建议患者继续恢复使用苯妥英钠，3年的治疗效果表明，苯妥英钠能继续较好的控制癫痫发作。

3 结论

TPM治疗致尿路结石的风险是正常人群的2～4倍，发病率与用药时间和剂量成正比，神经系统损伤等导致卧床的患者发病率高达54%。TPM引起尿路结石与患者的性别、年龄没有相关性。TPM抑制肾脏特异性碳酸酐酶活性，导致导致代谢性酸中毒、RTA、低枸橼酸盐尿、高钙尿和尿pH值升高，是诱发尿路结石的危险因素。多饮水、补充枸橼酸钾有助于预防和减缓结石的形成。

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［10］ Mirza N，Marson AG，Pirmohamed M.Effect of topiramate on acid-base balance:extent，mechanism and effects［J］.Br J Clin Pharmacol，2009，68(5):655.

［11］ Sacré A，Jouret F，Manicourt D，et al.Topiramate induces type 3 renal tubular acidosis by inhibiting renal carbonic anhydrase［J］.Nephrol Dial Transplant，2006，21(10):2995.