HDGF和ADAM9在非小细胞肺癌中的异常表达及其临床意义

张军，祁娟，郭义

（中国医科大学 附属第一医院 1.中国医科大学肺癌中心；2.肿瘤研究所分子靶向治疗研究室；3.胸外科，沈阳 110001）

近来研究表明，肝癌衍生生长因子（hepatoma-derived growth factor，HDGF）、去整合素-金属蛋白酶 9（a disintegrin and metalloprotease9，ADAM9）在多种恶性肿瘤组织中呈现高表达，其高表达与肿瘤的发生发展、侵袭转移及预后相关。我们的前期研究发现应用siRNA沉默非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）细胞中HDGF能显著下调ADAM9等基因的表达，抑制NSCLC细胞侵袭转移，推测HDGF可能通过调节ADAM9发挥其促进NSCLC侵袭转移作用［1~3］。本研究应用免疫组织化学方法检测HDGF蛋白和ADAM9蛋白在手术切除NSCLC组织标本中的表达情况，探讨HDGF和ADAM9在NSCLC中异常表达、相关关系及其在NSCLC侵袭转移及术后预后判定中的临床意义。

1 资料与方法

选取手术切除NSCLC（158例）及正常对照肺组织（12例）作为研究对象。应用免疫组织化学S-P法检测HDGF蛋白和ADAM9蛋白在NSCLC组织和正常对照肺组织中的表达，将肺癌组织中HDGF蛋白和ADAM9蛋白表达水平与患者性别、年龄、组织学类型、病理分期、肿瘤原发灶大小、淋巴结转移状况等临床病理特征进行相关性分析，并对其表达水平与NSCLC预后的关系进行生存分析。

2 结果

与12例正常对照肺组织相比，在158例NSCLC组织中，HDGF蛋白表达水平（核表达平均指数）显著增高，差异有统计学意义（P=0.000）。158例NSCLC中，HDGF高表达组病例5年生存率显著低于HDGF低表达组，差异有统计学意义（P=0.009）。应用直线相关分析方法分析HDGF表达与NSCLC生存时间的关系，结果表明NSCLC中HDGF核表达指数与经手术治疗NSCLC术后生存时间之间呈负相关。应用Cox比例风险回归模型进行多因素分析，引入模型的因素有性别、年龄、组织学类型、术后病理分期、T因子、N因子和HDGF表达等，结果显示术后病理分期和HDGF表达可以作为经手术治疗NSCLC患者预后判定的独立因素（详见另文报告［4］）。

分层分析提示，在63例行肺叶切除Ⅰ期NSCLC中，34例（54.0%）呈HDGF低表达，其5年生存率为84.7%；29例（46.0%）呈HDGF高表达，其5年生存率为55.6%；HDGF高表达组病例5年生存率显著低于HDGF低表达组，差异有统计学意义（P=0.009）。

多因素分析结果显示HDGF蛋白表达可以作为Ⅰ期（肺叶切除）NSCLC的独立预后因素。

在相应的 63例行肺叶切除Ⅰ期NSCLC中，34例（54.0%）呈现ADAM9蛋白高表达；在12例正常对照肺组织中，ADAM9蛋白的表达均较低（均属于ADAM9蛋白低表达组），其ADAM9蛋白高表达率为0%（0/12）；ADAM9蛋白在NSCLC组织中的高表达率显著高于正常对照肺组织，差异有统计学意义（P=0.001）。

在63例行肺叶切除Ⅰ期NSCLC中，ADAM9蛋白高表达组病例5年生存率（56.9%）显著低于ADAM9蛋白低表达组（88.7%），差异有统计学意义（P=0.015）。

多因素分析结果显示ADAM9蛋白表达可以作为Ⅰ期（肺叶切除）NSCLC的独立预后因素。

应用直线相关分析方法，检测HDGF蛋白和ADAM9蛋白在NSCLC组织中表达的相关性，结果表明，在63例Ⅰ期NSCLC中，HDGF蛋白和ADAM9蛋白的表达呈正相关，Pearson 相关系数 r=0.547（P=0.000）。

3 讨论

上述结果提示：（1）HDGF在中国人NSCLC中呈现高表达；HDGF高表达代表预后不良。HDGF表达可以作为经手术治疗NSCLC患者预后判定的独立因素；（2）ADAM9在NSCLC中呈现高表达；ADAM9高表达与Ⅰ期NSCLC患者预后不良有关，可以作为Ⅰ期（肺叶切除）NSCLC的独立预后因素；（3）HDGF和ADAM9在Ⅰ期NSCLC中的表达呈显著的正相关关系，二者均可作为早期NSCLC预后不良的分子标志物，提示HDGF和ADAM9在非小细胞肺癌侵袭转移过程中具有一致的协同作用。

［1］Zhang J，Ren H，Yuan P，et al.Down-regulation of hepatoma-derived growth factor inhibits anchorage-independent growth and invasion of non-small cell lung cancer cells［J］.Cancer Res，2006，66（1）：18－23.

［2］Zhang J，Mao L.siRNA targeting hepatoma-derived growth factor（HDGF）inhibits growth of non-small cell lung cancer in xenograft models.Tumor Biology 35：Emerging Molecules，Mechanisms，and Models.Abstract#5135.Proc Amer Assoc Cancer Res，Volume 47，2006.

［3］祁娟，张军.ADAM9在肺癌组织中的异常表达［J］.中国医科大学学报，2010，39（8）：670－671.

［4］张军，祁娟，郭艳，等.HDGF在手术切除非小细胞肺癌中的异常表达及其在术后预后判定中的意义［J］.中国肺癌杂志，2011，14（3）：211-218.