羟基喜树碱术后即刻灌注联合维持灌注对膀胱非肌层浸润性尿路上皮癌复发的影响

于健，宫大鑫，姜元军

（中国医科大学附属第一医院泌尿外科，沈阳 110001）

非肌层浸润性尿路上皮癌行经尿道膀胱肿瘤切除术（transurethral resection of bladder tumor，TUR-BT） 术后 12 个月复发率可达 10%～67%，术后 5年复发率为 24%～48%［1，2］。目前术后行膀胱灌注化疗被认为是防止肿瘤细胞播散而引起肿瘤复发的主要治疗方法。本研究为评价TUR-BT术后即刻灌注羟基喜树碱对预防膀胱非肌层浸润性尿路上皮癌复发的影响，分析我院2009年6月至2011年1月收治的膀胱非肌层浸润性尿路上皮癌患者129例，采用2种方法行羟基喜树碱膀胱灌注化疗，现报道如下：

1 材料与方法

1.1 临床资料

本组129例患者，其中男101例，女28例，年龄27～87岁，平均58.6岁。肿瘤单发76例，多发53例。均行TUR-BT，术后病理均证实为膀胱非肌层浸润性尿路上皮癌。其中Ta 88例，Tis 9例，T132例；低度恶性倾向尿路上皮乳头状瘤9例，尿路上皮癌低级别86例，尿路上皮癌高级别34例。术后将患者随机分为即刻灌注组（n=52）和非即刻灌注组（n=77）。

1.2 治疗方法

羟基喜树碱30 mg，溶于30 mL 0.9%氯化钠注射液中。灌注前2 h禁饮，灌注前导尿排空膀胱，进行膀胱灌注化疗。嘱患者取仰卧位、俯卧位、左侧卧位、右侧卧位，每15 min变换体位1次，持续2 h。即刻灌注组于术后16～24 h行膀胱灌注化疗1次，术后2周开始行维持膀胱灌注化疗，每周1次，共灌注8次，此后每月1次，至术后1年。非即刻灌注组仅行维持膀胱灌注化疗。术后2年内每3个月复查1次膀胱镜，观察有无肿瘤复发。若发现膀胱黏膜异常改变，可取病理检查或再次行手术治疗。

1.3 统计方法

患者临床资料来自中国医科大学附属第一医院泌尿外科尿路上皮肿瘤数据库。采用χ2检验比较2组复发率，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2组患者分别随访6～24个月，平均随访时间15.6个月。出现肿瘤复发40例，其中即刻灌注组复发9例（复发率17.3%），非即刻灌注组复发31例（复发率40.3%），2组比较复发率的差异统计学意义（P<0.05）。

3 讨论

膀胱癌是我国最常见的泌尿系统恶性肿瘤，其中尿路上皮癌占膀胱癌的90%以上［3］。初发病例中70%为非肌层浸润性尿路上皮癌，该肿瘤有多发和易复发的特点［4］。TUR-BT是首选治疗方式，但术后复发率可达50%～70%［5］。这可能与肿瘤的新发、种植和切除不完全有关。因为手术仅切除肉眼可见的肿瘤病灶，单纯手术治疗并不能解决术后肿瘤的复发及进展，所以如何预防膀胱癌的复发是其治疗的关键所在。

膀胱灌注化疗药物是目前公认可以预防膀胱尿路上皮癌复发的有效药物，因此目前普遍采用TUR-BT术后联合膀胱灌注化疗的方式治疗膀胱非肌层浸润性尿路上皮癌。术后联合膀胱灌注化疗预防复发的因素及优点包括：（1）高浓度的抗癌药物可以在膀胱内直接作用于肿瘤细胞；（2）杀灭术后残余的肿瘤细胞，防止肿瘤种植；（3）正常膀胱黏膜对灌注化疗药物吸收少，化疗药物不入血，全身化疗反应轻微。维持膀胱灌注化疗一般于术后1～2周开始，能有效的预防肿瘤复发，但此种灌注方式对术后肿瘤的脱落种植无预防作用。相比较来说，术后即刻灌注可以对术中脱落肿瘤细胞给予及时杀灭，有研究表明，术后24 h内行膀胱灌注化疗可以使肿瘤复发率降低40%［6］。但对于膀胱穿孔或血尿较重、需要膀胱冲洗的患者，即刻灌注化疗会导致膀胱周围组织纤维化和强烈的不良反应，因此应选择合适的病例进行即刻灌注化疗。本研究2组病例经随访得出，即刻灌注组肿瘤复发率低于非即刻灌注组（P<0.05）。

羟基喜树碱是从喜树中提取而来的一种DNA拓扑异构酶（Topo-Ⅰ）抑制剂。在体内羟基喜树碱与Topo-Ⅰ以及DNA结合后，通过对DNA合成的抑制并导致双链DNA断裂，抑制DNA复制，阻断RNA合成。同时可以使染色体DNA产生断裂、降解等多种效应，在机体多种调控蛋白协同作用下，最终导致肿瘤细胞死亡。羟基喜树碱分子量大，不易被正常膀胱黏膜吸收，具有不良反应小的特点。一般不会引起全身性化疗反应，骨髓抑制轻微，常见的不良反应为尿路刺激症状、肉眼血尿、低热、恶心、呕吐等，一般患者均可耐受。本组无因药物不良反应中止灌注的病例。

本研究表明，膀胱非肌层浸润性尿路上皮癌行TUR-BT术后，应用羟基喜树碱进行即刻灌注联合维持灌注治疗，可以有效的降低肿瘤复发率，不良反应轻微，患者耐受良好。因此，应对条件允许的膀胱非肌层浸润性尿路上皮癌患者术后行即刻膀胱灌注化疗联合维持灌注化疗。

［1］Tolley DA，Parmar MK，Grigor KM，et al.The effect of intravesical mitomycin C on recurrence of newly diagnosed superficial bladder cancer：a further report with 7 years of follow up ［J］.J Urol，1996，155（4）：1233-1238.

［2］Sylvester RJ，van der Meijden AP，Oosterlinck W，et al.Predicting recurrence and progression in individual patients with stage Ta T1bladder cancer using EORTC risk tables：a combined analysis of 2596 patients from seven EORTC trials［J］.Eur Urol，2006，49（3）：466-477.

［3］顾方六.尿路上皮肿瘤的诊断和治疗［M］//吴阶平.吴阶平泌尿外科学.济南：山东科学技术出版社，2004：959-980.

［4］那彦群，郭震华.实用泌尿外科学［M］.北京：人民卫生出版社，2009：280-300.

［5］Hara I，Miyake H，Takechi Y，et al.Clinical outcome of conservative therapy for stage T1，grade 3 transitional cell carcinoma of the bladder［J］.Int J Urol，2003，10（1）：19-24.

［6］Sylvester RJ，Oosterlinck W，van der Meijden AP.A single immediate postoperative instillation of chemotherapy decreases the risk of recurrence in patients with Ta T1bladder cancer：a meta-analysis of published results of randomized clinical trials［J］.J Urol，2004，171（6 Pt 1）：2186-2190.