喜树碱及其衍生物的研究进展

马星宇.郑州大学.河南郑州.450000

引言

喜树碱属于一类喹啉类生物碱，具有一定的生理毒性和细胞毒性，可以抑制拓扑异构酶在机体内的合成反应【1】。1966年，国外医药学专家通过对天然产物进行药理学筛选，发现喜树碱类物质具有良好的抗肿瘤活性。喜树碱最早发现于原产于我国本土植物喜树的枝干和树皮中，是传统中医治疗恶性肿瘤的活性物质。药物化学领域的专业研究人员当前已经结合喜树碱溶解度、抗癌活性及各种不良反应等情况合成出了许多结构相似的衍生物。这些结构相似的衍生物可以有效降低喜树碱自身的生物毒性，提高抗肿瘤疗效【2】。目前部分喜树碱类衍生物已经被批准上市，例如拓扑替康、伊立替康等。

1 喜树碱及其衍生物

喜树碱物质的分子结构如图1所示，分子结构包括5个环。其中有2个喹啉环，1个吡咯环，1个吡啶酮环，还有一个羟基内酯环组成。羟基内酯环分子中的C元素具有S手性。喜树碱结构充分显示出其分子中存在许多不饱和结构，5个环内部及其连接部分都存在共轭体系，这也决定了喜树碱具有一定荧光性【3】。喜树碱具有较强的光敏感性和热敏感性，喜树碱溶液的吸光度随着光照强度和温度的提升而下降【4】。

喜树碱水溶性较差，为中性物质，也很难溶解在常规有机溶剂中，不容易与强酸反应。但喜树碱可以溶解在二甲基亚砜、DMF以及吡啶等少数溶剂，溶解于浓硫酸中可以显出黄色【5】。在室温下用稀碱处理喜树碱，容易发生开环反应，生成水溶性盐，酸化又内酯成环。在PH〉7.4的缓冲介质中，喜树碱的内酯环主要以开环羧酸盐的形式存在，PH〈4.5时以内酯形式为主。

图1喜树碱的化学架构

实验研究结果显示，喜树碱对胃癌、直肠癌和白血病等多种恶性实体肿瘤均有显著疗效。喜树碱作为抗肿瘤药物上市后，许多用药人员服用喜树碱后出现了严重的脱发、以及腹泻等众多不良反应。且喜树碱自身水溶性较差，将其合成为具有一定水溶性的钠盐后，抗肿瘤效果严重下降，这一系列的因素都导致喜树碱难以在临床上得到广泛推广。

国内外研究学家通过对喜树碱的结构进行修饰，已经合成了多种具有生物药理活性的衍生物。当前成功获得临床批准的喜树碱类药物主要包括拓扑替康、羟基 ，喜树碱伊立替康、喜树碱这四个品种。还有部分如9-硝基喜树碱、9-氨基喜树碱等当前处于临床实验阶段，但也有一定的研发前景【6】。

天然植物喜树中的喜树碱类衍生物主要有己酰基喜树碱、甲氧基喜树碱和羟基喜树碱等，不同取代基位置也可以将不同基团的喜树碱分为几大类。

目前临床上应用最为广泛的是10-羟基喜树碱、9-氨基喜树碱和 9-硝基喜树碱。不同于其他常见的喜树中天然衍生物仅能在喜树的果、皮、木中获取，10-羟基喜树碱不仅存在于喜树果、皮、木中与，还存在于喜树的其他肢体部位，且10-羟基喜树碱不仅药理活性高，生物毒性也很低。

2 喜树碱及其衍生物的作用机制

拓扑异构酶I是细胞代谢中改变DNA许拓扑状态的重要核酶，在DNA复制、转录、重组和修复等过程中发挥着重要作用，参与了DNA超螺旋结构模板的调节，能够作为靶点来筛选抗肿瘤药物。DNA拓扑异构酶是动物、植物以及微生物等多种生物体内普遍存在的一种酶，其作用机制主要是通过调节DNA解离以及超螺旋作用来破坏NA拓扑结构，主要包括异构酶Ⅰ与异构酶Ⅱ。

相比异构酶Ⅱ，异构酶Ⅰ抑制剂的肿瘤抗谱范围更广，在肿瘤细胞的治疗领域的疗效也相对较高。因此，异构酶Ⅰ抑制剂已经成为新一代的抗肿瘤药物靶向酶。此外，包括卵巢癌、胃癌以及结肠癌在内多种恶性肿瘤细胞异构酶Ⅰ的含量远远高于机体其他组织细胞。且处于DNA复制S期间癌细胞内部异构酶Ⅰ的活性也会有所提升。因此，若某种药物可以有效抑制异构酶I的反应活性，也可以有效抑制癌细胞的生长繁殖，由此可以说明异构酶I是喜树碱及其衍生物抗癌作用的主要靶点。

喜树碱及其衍生物的药效基团包括20-羟基、吡啶酮环及羟基内酯，可使正常解离的拓扑异构酶Ⅰ和DNA链的共价化合物保持稳定。DNA复制过程中的S期内所生成的复制叉和DNA断裂链容易发生冲突，进而造成复制叉遭受阻碍，双链DNA发生断裂，导致肿瘤细胞不能复制进而失去繁衍的机会。

药理作用机制特点主要有四个：（1）DNA拓扑异构酶I是喜树碱及其衍生物药理作用的唯一靶点；（2）通过20-R-喜树碱改变其立体结构，药理作用完全失活；（3）喜树碱及其衍生物易穿透动物脊椎细胞和DNA拓扑异构酶I，与NA拓扑异构酶I发生可逆性聚合反应。（4）喜树碱及其衍生物与DNA拓扑异构酶I的亲和力较弱，对喜树碱的选择主要依靠自身选择性，而和其效力没有直接关系。

3 结语

随着社会和经济的不断发展进步，恶性肿瘤已经成为当前21世纪危害人类身体健康和生命安全的主要疾病。长春碱和紫杉醇等传统抗癌药物由于合成工艺和提取工艺复杂，价格昂贵等因素的制约，已经远远不能卫生行业和医药健康行业对抗癌药物的需求。因此，寻找新型的，更为有效的抗癌药物是当前医学和药学领域研究的热点。大量科研及临床医学实验结果显示，喜树碱及其衍生物具有良好的、显著的抗癌活性，且喜树碱类物质来源范围较广，价格相对低廉，具有十分广阔的应用和开发前景。